通过噬菌体介导的微生物菌群工程解决新生儿和婴儿的肠道健康问题.PDFVIP

探索大挑战第十五轮2015 年2 月 通过噬菌体介导的微生物菌群工程解决新生儿和婴儿的肠道健康问题 机遇： 越来越多的证据表明，幼年的肠道功能健康对成年身体健康起着重要的作用。在环境性肠病的发 展过程中会诱发慢性营养不良和慢性或反复肠道感染，i 1,2 进而导致 发育迟缓。 这种病症通常有 线性生长速度降低的特点，在发展中国家不均衡地盛行，它与各种病理相关，包括对口服疫苗没 有反应、认知受损、代谢疾病和跨代围产期发病。1,3,4 此外，新生儿和婴儿的肠道微生物菌群在肠道健康、乃至儿童发育方面起着重要作用，这一点日 益明显。例如，有研究支持肠道微生物菌群的作用，这些研究发现经历不同生活事件的儿童，如： 母乳与配方奶、剖宫产与顺产以及接触致病原环境（包括导致腹泻的环境），其微生物菌群有着 显著的差异。5 此外，微生物菌群影响肠道健康的机制包括免疫信号传导、毒素释放、营养利用 和肠壁物理性质调节（包括粘膜屏障功能和肠壁完好性）。5,6 虽然当前正努力解决影响肠道功能的外部因素（如：卫生、提倡纯母乳喂养和使用益生菌营养 品），但是难以通过这些方式进行基于假设的、合理、积极且有针对性的肠道微生物菌群干扰。 使用抗生素虽然可以成功地治疗许多急性致病细菌感染的发展，但是会导致抗生素耐药性，且难 以在资源贫乏的环境下提供，常常还会杀死肠道益生菌群。因此，我们征求一种创新方式来控制 和评估新生儿和婴儿的肠道微生物菌群，尤其侧重于减少资源贫乏情况下的环境性肠病。 挑战： 精准的肠道微生物菌群工程需要了解宿主和微生物菌群的各种相互作用，包括种群变化、对营养 利用和信号传导的深入了解，疾病发展以及这种复杂的生态系统在干扰下的稳定性。可以开发一 种对新生儿和婴儿自身的微生物菌群进行针对性干扰的工具，从而进行此类研究。如果考虑需要 有针对性但积极（抗耐受性）地干扰该系统，同时对宿主没有或仅有有限负面影响的治疗，这些 挑战就更加艰巨。 基于噬菌体的策略可以解决以上许多挑战，因为它们针对致病原，不会与真核细胞直接接触。此 外，还有些方法能在一定程度上延缓所引入噬菌体的细菌耐受性发展，从而使干预有可能实现。 然而，大多数旨在开发噬菌体疗法的研究在现代抗生素出现后就停止了。比尔及梅琳达•盖茨基金 会将此次征集视为一次机会，利用数十年的生物科技进步，包括高通量测序，基因合成、先进组 学和系统生物学，来开发基于噬菌体的新工具，从而通过健康的肠道微生物菌群来探查、修正并 最终扶持健康的肠道功能，即：营养和化学治疗法的补充手段。 我们期待的提案： 本主题的目标是支持各个阶段的噬菌体介导策略开发，这些策略针对两岁以下儿童进行微生物菌 群工程，作为降低资源贫乏地区环境性肠病病例数量的手段。早期阶段的提案可为：使用噬菌体 开发肠道健康细菌决定因子的动态模型，包括：靶向杀灭肠道内的某种菌株或若干类菌株，滴定 确定从适度减少到完全消灭靶株的治疗功效，以及对微生物菌群如何就这种干扰作出反应进行同 1 / 3 步监测并建模。应用提案如：在相关模型中检验某种噬菌体干预，并根据机械模型开发治疗，该 模型需考虑药物动力学、传输特性、微生物菌群变化、信号传导、炎症等。 我们会考虑资助的提案示例。 • 符合以下若干条件的系统级方法将给予特别关注。 • 针对致病原的噬菌体或噬菌体鸡尾酒的选择和/或工程； • 延缓病原微生物对所引入噬菌体的耐受性发展的策略； • 调节/优化噬菌体在新生儿和/或婴儿肠道内的持久性和/或功效； • 旨在使用噬菌体来了解微生物菌群与宿主健康和致病原之间的基本机理和/ 或变化原理 （尤其是在突发情况下）的研究 • 为噬菌体建模和功效研究开发相关动物模型； • 开发能减少或消除肠道内毒素的噬菌体制剂，该功效由噬菌体制剂本身及其所产生的溶菌 作用实现； • 探索噬菌体治疗施用时间、配方和/或途径的研究。 提议必须符合以下所有条件： • 包含一个明确且可以检验的假设，即：该创新如何显著地改善肠道功能、缓解环境性肠病， 或者提供宝贵信息，使今后的策略实现以上目的； • 提供每个部分的明确衡量和评估计划提纲； • 与新生儿或婴儿（两岁以下）肠道相关；