胚胎发育过程中骨骼肌纤维类型的分化.docVIP

胚胎发育时期骨骼肌纤维类型的分化 原文来源：Te, K.G. and C. Reggiani, Skeletal muscle fibre type specification during embryonic development. J Muscle Res Cell Motil, 2002. 23(1): p. 65-9. 摘 要：在过去十年里越来越多关于胚胎发育时期肌形成和肌纤维类型分化的信号机制的研究：这篇文章主要回顾最近的相关发现。脊椎动物中MyoD家族在肌肉分化中发挥着重要作用，该家族是一系列的转录因子，可激活肌肉分化基因的转录。反过来，MyoD家族会应答体节周边组织尤其是脊索和神经管的诱导信号。Hedgehog和Wnt是其中的诱导信号之一，在未来的成肌细胞中发现其应答通路包括Ptc, Smu 和 Gli。该信号机制已在小鼠、鸡、斑马鱼和果蝇等模式生物中做过分析。有些转录因子的同源物在不同物种中可完成类似的功能，但其他的转录因子在不同物种中则存在重要的不同之处：例如在果蝇中twist编码一种促进肌形成的转录因子，但是他的同源物在小鼠中则抑制或阻止肌形成。相反的，nautilus是果蝇中MyoD的同源物，他在小鼠的肌肉分化中没有普遍作用，只是在特定类型的肌纤维的分化中发挥功能。 介绍 不同肌纤维类型的生化、结构和功能特征的异质性是近十年来许多人的研究对象。其中肌形成的预决定和神经支配、激素及调节肌纤维表型机制的作用研究的最为详细。而关于信号因子、转导途径和调控基因在肌形成和最终在肌纤维分化中的研究近几年才刚刚开始。在不同模式生物中的相关研究揭示了几种影响肌肉发育的普遍因素，同时也发现了物种发育的种属性特征。 肌形成和MyoD家族 理解胚胎发育时期肌纤维类型的分化过程，首先必须了解肌形成的调控机制。在脊椎动物中，MyoD家族的转录因子是决定肌形成的最上游因子。bHLH转录因子类型的MyoD家族成员有MyoD，Myf-5, myogenin 和MRF4。在高等脊椎动物胚胎发育时期，这四种肌肉生长调控因子（MRF）由多种诱导通路激活并以一种特定的时空顺序表达。 神经管和脊索的诱导信号hedgehog和Wnt1可激活体节中Myf5在背内侧区域的表达，该基因又能诱导MRFs在哺乳动物和鸟类的发育中的体节表达。起始表达Myf5的细胞成为轴上肌肉系，将来发育成背肌。相反的，发育中体节的侧面细胞中MyoD的起始表达依赖于背外胚层的诱导信号Wnt7。起始表达MyoD的细胞将来发育成为轴下肌肉。侧中胚层合成的TGF-β家族成员BMP4会阻止MyoD的表达及体节侧面区域的早期分化。BMP4的活性则被Noggin，Chordin 和 follistatin抑制。 因此，流动型信号因子的竞争浓度参与激活肌形成和成熟肌节的特定类型细胞。肌节形成过程中表达myogenin的细胞比表达Myf5和MyoD的细胞出现的晚的多，但是MRF4可持续表达。第一阶段体节中的myogenin激活表达，第二阶段二型肌纤维便形成。 Hedgehog信号通路 在鸡胚中超表达和抑制表达信号因子的研究表明Sonic hedgehog(Shh)足以且对于激活体节中MyoD的表达是必要的，Shh信号通路中的基因如Ptc 和Gli在体节形成过程中被激活。脊索和神经管不仅促进肌发生，而且决定着早期慢型肌纤维的形成，而鸡胚中Shh蛋白即可完成该过程。将新形成的体节进行器官培养，他们倾向于应答Shh信号表达慢型肌球蛋白而形成初级肌纤维，这个效应可通过增加体节中PKA的活性抑制Shh信号通路而被阻断。研究究竟Shh信号因子是否参与肢芽形成过程中来源于体节的肢体成肌细胞的形成及其向周边的迁移将会非常有趣。起源于生皮肌节腹外侧部分的体轴下肌肉的这些Pax3前体细胞到达肢芽处才会表达Myf5和MyoD基因。然而，鸡胚体内手术移植实验表明肢体肌原细胞的多样性主要来自肌原细胞进入肢体。在迁移早期，通过移植肢芽组织到受体胚胎的体腔从而阻断肌原细胞迁移后，形成的肌肉主要包含慢型肌管。作为对照，在稍微晚些阶段进行肢体移植，仅仅失去正常情况下包含最高数量快型肌管的肌肉。在肌原细胞迁移的不同时期，将鹌鹑的肢芽移植到宿主鸡上形成的嵌合肢体也可得到类似的结果。这些结果说明在肌原细胞最早迁移主要产生慢型肌管，而后期迁移则主要形成快型肌管。将幼年肢芽组织移植到较为成熟个体后，在其慢型肌肉的慢型肌球蛋白中发现了一个重要缺失，这说明迁移的肌原细胞的命运并不是由早期肢芽的环境决定的。因此，肢体快型和慢型肌肉细胞系的肌原细胞的多样性取决于体节或迁移早期阶段。另一方面，生长中的肢体肌肉发育过程局限于肢体间充质而不是体节的肌原性始祖细胞自身，并且Shh可调节前期肌肉的发育模式。在翅膀前期边界细胞异位表达特异性的Shh可