临床工作.ppt

恶性肿瘤的免疫和基因治疗 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 李 进 细胞免疫的基本概念 为什么肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监控？ 肿瘤细胞合成免疫抑制因子 癌细胞表面缺乏MHC II分子 肿瘤细胞低表达MHC I分子 由于缺乏第二信号导致免疫耐受 机体的免疫监视功能低下(抗原递呈效率下降） 肿瘤免疫反应 免疫系统能够识别肿瘤抗原并产生免疫反应。 体液免疫在肿瘤病人普遍存在，但不起主要作用。 细胞免疫:杀伤性T细胞(CD8+) 辅助性T细胞(CD4+) 。 免疫治疗的主要分类 非特异性主动免疫治疗 细胞因子（白介素2，干扰素，肿瘤坏死因子） 胞壁佳 短小棒状杆菌 卡介苗 高聚金葡素 单克隆抗体(美罗华、赫赛叮、西妥昔、贝伐） 过继免疫治疗(TIL细胞、CIK细胞、LAK细胞) 免疫治疗的主要分类 特异性主动免疫治疗 核酸疫苗(DNA,RNA) 肿瘤细胞疫苗 抗原蛋白疫苗或多肽疫苗（包括基因重组蛋白） 树突状细胞疫苗 干扰素 用法：300-900万单位， 每周2-3次，连续使用8周 ①抑制肿瘤细胞的增殖； ②诱导NK细胞、CTL，并协同IL-2增强LAK的活性；③诱导肿瘤细胞表达MHC-Ⅰ类抗原，增加对杀伤细 胞的敏感性。 适应症：联合化疗治疗毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、肾癌、恶性黑色素瘤和淋巴瘤的治疗有效。 白介素-2 用法：40-80万单位，每周2-3次, 皮下或局部注射 特点：对恶性黑色素瘤、肾癌有效 有效率大约在20%左右 对其它恶性肿瘤的治疗效果不明显。 局部应用比全身应用效果好。 腹腔灌注IL-2治疗卵巢癌（II期临床） 方法：IL-2 60万单位/m2 1/周 共十六周 病人：泰素、顺铂抗拒的卵巢癌病人31例 副作用：可耐受，无IL-2相关的3/4级毒性 结果：24 可评价病人中 4 CR, 2 PR, 7 SD, 11 PD 总有效率 25.0% R. P. Edwards,et al ASCO2003 肿瘤坏死因子 用法：100-400万单位，每周2-3次, 肌肉或局部注射 特点：野生型有严重的毒副作用 国内改构型已上市 联合化疗对肺癌和淋巴瘤可提高疗效 真正的临床应用价值还有待进一步评价。 单克隆抗体 单克隆抗体 贝伐是针对VEGF的单克隆抗体,除了对肿瘤细胞的杀伤作用外,还可以封闭血管内皮生长因子。 西妥昔是针对EGFR的单克隆抗体，抑制细胞信号传导通路，通过补体和细胞依赖的免疫反应杀伤肿瘤 单抗也可以与同位素或毒素耦联，通过靶向作用将放射性同位素或细菌毒素聚集肿瘤组织内，达到抗肿瘤目的。 过继免疫治疗 Rosenberg八十年代首创了LAK细胞，TIL取自浸润淋巴细胞 在LAK细胞的基础上得到进一步提高 迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗 特点： 繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广 治疗疗效有限 CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面 对恶性黑色素瘤、肾癌、癌性胸腹水的治疗效果比较好 特异性主动免疫治疗－肿瘤疫苗 细胞瘤苗：最常采用转基因肿瘤制备； 分子疫苗：单独的分子抗原性弱，需要佐剂； 多肽疫苗： 8-10个氨基酸的多肽是T细胞识别的基础； 重组蛋白疫苗：与细胞因子、毒素等重组形成融合蛋； 病毒疫苗：用病毒作为载体进行蛋白的表达； 树突状细胞疫苗：抗原需要被提呈并致敏原始T-淋巴细胞，需要树突状细胞，是获得有效免疫反应的关键。 树突状细胞的分离培养激活 树突状细胞对抗原的递呈 MHC I 途径 激活CD8＋ T细胞 抗原冲击DC治疗乳腺癌（I/II期临床） 病人： 高表达HER2的转移性乳腺癌病人 16例 方法： HER500冲击的自体APC 2?108 to 5 ? 109 ， 二周一次，共三次。 副作用：主要为寒战和发热，没有 ?级的毒副反应 结果： 12个可评价的病人 1例PR 结论： HER500冲击的自体DC使用安全，有一定 疗效，但效率仍不够高。 J. W. Kylstra, et al. ASCO2003 CEA病毒感染的DC（I期临床） 方法：表达CEA禽痘病毒感染的DC（5?106）， 每周二 次，一个月一个