CD40系统与动脉粥样硬化的研究进展.docVIP

　　CD40系统与动脉粥样硬化的研究进展 【关键词】 CD40系统 动脉粥样硬化 研究进展 动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS) 的发病机制十分复杂,目前越来越多的研究表明炎症与免疫几乎贯穿整个动脉粥样硬化发生发展乃至斑块破裂的全过程[1 - 2]，并对心脏缺血事件的发生和与此相关的致死、致残率有很大的影响。在炎症反应中，一些细胞因子起着至关重要的作用，其中，白细胞分化抗原40及其配体（CD40-CD40L）信号通路在AS的炎症免疫调节中日益明确[3]。本文旨在对CD40系统与动脉粥样硬化的关系作一综述。 　　1 CD40-CD40L系统 CD40（cluster of differentiation 40）是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，分子量为48 kD的型跨膜蛋白，可表达于B细胞、血管活化的内皮细胞（ECs）、胸腺上皮细胞、单核细胞等表面。人CD40基因位于20q11-13，其所编码蛋白产物含有277个氨基酸。 CD40 配体(CD40 ligand,CD40L) 亦即 CD154、gp39 是一种Ⅱ型跨膜蛋白,含261个氨基酸残基, 其三维结构类似于肿瘤坏死因子α(TNF-α),属于TNF超家族中的细胞因子[4]。CD40L以膜型和可溶性两种形式存在，都可与CD40相互作用。除了39 kD的模型，还有两种分子量更小的可溶形式(18 kD和31 kD)，同样具有生物学活性，存在于未被激活的血小板内部的CD40L在血小板激活后迅速表达于血小板表面，在几分钟或是几小时内被水解成可溶性片段脱落进入血循环，CD40与CD40L结合后可激活一些第二信使系统，激发NF-κB/Rel 蛋白的活化，从而参与IgG、IgA 及IgE 的类别转换的转录机制，而促进免疫球蛋白的同种型转换[5]。 　　2 CD40-CD40L系统与 AS 　　2.1 CD40-CD40L系统在AS中的表达 　　Gerritse 等[6]通过免疫化学研究发现，在因颈动脉粥样斑块堵塞而行外科手术切除的粥样斑块中，CD40化学染色显示CD40在不同形态的细胞上存在表达,通过CD40及酸性磷酸酶双重染色后证实，巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块中表达CD40的主要细胞成分。随后，又有研究者发现人体动脉粥样斑块中同时存在CD40及CD40L的表达，进一步提示CD40-CD40L相互作用与动脉粥样硬化病变有关[7-8]。很多学者发现在人类主动脉粥样斑块内有CD40及CD40L的同时表达，且主要位于斑块的“肩部”，而在动脉壁的其它部分则不表达[9-10]。放大后发现CD40和CD40L主要定位于斑块内的内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞上，这三类细胞均同时表达CD40/CD40L分子对。 　　2.2 CD40-CD40L系统与AS斑块的形成和进展 　　AS近年被认为是一种免疫系统参与的炎症反应，其始动因素是各种有害因子造成对动脉ECs的损伤，一旦ECs受损，相应免疫级联反应就发生了，调节细胞相互作用的表面分子如细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、血管细胞间粘附分子(VCAM-1)在ECs表面高表达[11]。大量研究表明CD40-CD40L在AS斑块形成过程中起重要作用，Bruemmer等[12]发现随着动脉粥样硬化分级程度的增加，CD40在巨噬细胞和平滑肌细胞的数量也逐渐增加，尤其是在斑块0级至Ⅰ级以及Ⅰ级至Ⅱ级时变化最大，提示CD40/CD40L可能在动脉粥样硬化形成早期作用较大。AS的形成与进展没有本质上的区别与明确的界限，血小板在AS形成与进展有重要的作用[13]，而通过sCD40L的介导是重要的作用机制,通过以下机制促进AS的进展：（1）反馈刺激血小板激活加剧炎症反应，与其受体结合诱导ECs、吞噬细胞（MФ）等表达各种粘附分子、炎症因子及生长因子进一步促进平滑肌细胞（SMCs）的迁移和增殖及脂质的沉积；（2）阻滞受损内皮的再内皮化，促进SMCs的增殖迁移；（3）稳定血小板血栓[14]。 　　2.3 CD40-CD40L系统与AS斑块的不稳定和破裂 　　动脉粥样不稳定斑块一般由脂质核、薄的纤维帽、及活化的炎症细胞和大量的巨噬细胞组成，外面的纤维帽非常薄弱，其中的脂质核大而松软，含有丰富的泡沫细胞，占斑块容积的35 %～40 %左右[13]。基质金属蛋白酶(MMPs)是一组蛋白酶家族通过降解细胞外基质与AS纤维帽导致斑块的不稳定。MMPs在AS的主要细胞ECs、SMCs、MФ均有表达。CD40-CD40L通过调节MMPs在斑块中表达来影响AS斑块的稳定性。研究发现，CD40与CD40L相互作用可诱导ECs、SMCs、MФ表达和释放间质胶原酶和基质溶解素，胶原酶B在内皮细胞和平滑肌细胞的表达也增加[14-15]。其中间质胶原酶(MMP-1、 MMP-8、MMP-