视黄醇结合蛋白4升高诱导载脂蛋白B产生及其与高甘油三脂血症关联的研究汇编.doc

视黄醇结合蛋白4升高诱导载脂蛋白B产生及其与高甘油三脂血症关联的研究 摘要： 背景和目的：据报道，高水平视黄醇结合蛋白4与人类胰岛素抵抗有关联。然而，关于关于血清视黄醇结合蛋白4与代谢表型关联性的大规模人群调查证据依然缺乏。在本研究中，我们旨在评估血清视黄醇结合蛋白4在中国中老年人群中的分布及其与代谢表型之间的关联。 设计和对象：本研究样本来源于广州市的一个包含了2780名中国对象的横断面研究，研究对象年龄分布在50-70岁之间，采用酶联免疫吸附法测定血清视黄醇结合蛋白4的浓度。 结果：男性视黄醇结合蛋白4浓度的均值为28.04ug/ml，女性为37.76ug/ml。循环血中视黄醇结合蛋白4与血清甘油三酯和载脂蛋白B的浓度呈正相关。在对混杂因素进行多重调整后，与下四分位数的视黄醇结合蛋白4浓度的研究对象相比，处于上四分位数浓度的实验对象发生高甘油三酯血症的优势比显著增大。此外，血清RBP4和空腹血糖，胰岛素水平，平衡状态下胰岛素抵抗指数呈显著相关。而且，我们的研究显示了RBP4加强了微粒体甘油三酯转运蛋白的表达以及活化，通过上调蛋白质二硫化物异构酶，抑制低密度脂蛋白受体的表达，及损伤胰岛素信号通路，诱导载脂蛋白B在体内及体外的分泌。（体内实验及体外实验） 结论：循环血中RBP4浓度升高通过诱导富甘油三酯的含载脂蛋白B的脂蛋白，使高甘油三脂血症发病风险增加。 肥胖患病率的升高是世界范围内胰岛素抵抗和二型糖尿病的主要危险因素。众所周知，脂肪细胞可以分泌多种脂肪因子，这些脂肪因子被认为加剧了胰岛素抵抗和二型糖尿病相关的代谢障碍。因此，探索危险因素对于代谢性疾病的早期诊断和预防非常重要。 RBP4是脂质转运蛋白家族的一员，最初被认为是血液循环中一种转运视黄醇（维生素A）的特殊载体。肝细胞被认为是正常状态下分泌RBP4的主要场所。然而，脂肪组织也分泌相当数量RBP4,并且在胰岛素抵抗的状态下对血清RBP4的水平有突出贡献。作为一种新发现的脂肪因子，RBP4提示与肥胖及肥胖并发症有关联，尤其是胰岛素抵抗，二型糖尿病和代谢综合征中的多种症状。血清RBP4浓度在糖耐量受损和T2DM对象中浓度升高，但在具有T2MD家族史的非糖尿病且胰岛素敏感的对象中浓度降低。人类RBP4转基因小鼠中RBP4过渡表达，或者在正常小鼠体内注入重组的RBP4都可诱导胰岛素抵抗。与此相反，杂合或纯合的RBP4基因敲除小鼠的胰岛素敏感性增高。 高甘油三脂血症是胰岛素抵抗及T2DM患者中最常见的脂代谢异常。胰岛素抵抗及胰岛素缺乏造成脂蛋白酶的活性下降，导致极低密度脂蛋白分解速度减慢以及增加肝脏中甘油三脂的产生。我们近期的研究证明了小鼠体内RBP4的干预刺激了固醇调节原件结合蛋白-1C基因的转录活动，并增加了肝脏甘油三酯和极低密度脂蛋白的分泌。然而，关于RBP4和高甘油三脂血症之间关联性的来自大规模人群研究的证据仍然不足。 本研究设计采用了横断面研究，调查了RBP4在中国中老年人群中的分布，并探索血清RBP4水平与高甘油三脂血症之间的关联及其内在机制。材料和方法： 研究人群： 本研究的人群来自于一个正在进行的研究课题【中国南方老年人群的营养与健康调查】，该研究调查年龄相关性慢性疾病与饮食和遗传因素的关联及其干预措施。从2008年3月到2009年3月，一共有2780位符合条件的参与者加入研究（包括1541名男性和1239名女性），参与者的年龄在50-70岁之间，只有在广州居住满10年以上的居民才会被纳入为对象。本研究中，满足以下一个或者两个条件的参与者将会被排除：1）年龄低于50岁者；2）有肿瘤史、糖尿病史、心血管疾病史或脑卒中病史。本研究草案由中山大学审查委员会审核通过，所有研究对象均签署了书面知情同意书。 数据收集： 由经过培训的调查人员通过面对面的调查方式，采用标准化的问卷收集基本数据。本问卷调查设计是基于调查人群的6个试点调查。问卷中包含了社会人口因素、健康状况和膳食因素。根据“国际体力活动问卷评分规定”，体力活动分为轻体力活动，中等体力活动和重体力活动。根据研究对象对相关问题的回答，糖尿病和心血管疾病家族史，或者自我报告的心血管疾病可分类为“有”或“无”。 在隔夜空腹10小时以上之后，所有患者都在早上接受检查。人体测量指标包括身高，体重，腰围，臀围。血压由专业内科医师测量。体质指数由体重除以身高的平方得到，根据为中国人制定的标准，将BMI分为正常体重（﹤24.0kg/㎡）,超重（24.0-28.0 kg/㎡），或肥胖（≥28.0 kg/㎡）。 由两名研究人员独立的输入问卷数据，若发现异常则由第三名研究人员进一步核查。 血清脂联素和RBP4的测定： 通过酶联免疫吸附试验测定血清中脂联素和RBP4的浓度，试剂批内和批间变异系数分别为4.1-5.%和3.7-6.