Cyclin D1表达异常与肿瘤的发生及预后.pdfVIP

· 840 · 中国药物与临床2008年 11月第8卷第 11期ChineseRemedies＆Clinics，November2008，Vo1．8，No．11 CyclinD1表达异常与肿瘤的发生及预后 许 宁 朱恩新 王莉红 刘婷姣 CyclinD1基因位于染色体 1lq13．长度为 120 1．2 CyclinD1基因多态性：CyclinD1基因有两种 kb。CyelinD1作为原癌基因，在调节细胞从G。期进 转录产物，即CyclinDla及 CyclinDlbmRNA，它们 入s期中发挥重要作用[。在G s期的转换中，Rb 同时存在于正常及肿瘤组织中。Betticher等[9]提出 蛋白与转录因子E2F结合，像闸门一样抑制G一S 两种亚型CyclinD1mRNA的产生是由于CyclinD1 期转换．但是Rb蛋 白的细胞周期抑制功能可以通 基因第4外显子第870核苷酸的A／G多态性所致。 过磷酸化作用被解除。CyclinD1在Rb蛋白磷酸化 CyclinD1的A等位基因并不影响其所编码的氨基 的启动中起到非常重要的作用，CyclinD1过表达， 酸，但却造成了其转录产物的异常剪切，从而产生了 导致Rb蛋 白磷酸化．从而细胞周期阻遏功能被解 CyclinD1的另一变异性转录产物CyclinDlbmRNA。 除，G S期转化加速，细胞进入增殖状态。在人类 成熟的CyclinDlbmRNA具有 CyclinD1的外显子 许多肿瘤中都可以发现CyclinD1过表达，如乳腺 1～4及部分内含子4的序列．而正常的CyclinD1基 癌、膀胱癌、食管癌、涎腺肿瘤等。本课题组的早期 因转录产物CyclinDlamRNA却包含有 5个外显 研究证实了CyclinD1在涎腺腺泡细胞癌中表达增 子。因此，CyclinDlb从外显子 l～4与CyclinDla完 强．并且CyclinD1过表达所导致的Rb蛋 白丝氨酸 全相同，只是C末端原有的55个由5号外显子编 795位点磷酸化可能是涎腺腺泡细胞癌发生的重要 码的氨基酸缺失，由于缺失的片段中包含PEST的 因素[。本文就CyclinD1与肿瘤发生、发展及治疗 降解相关区域，因此造成了CyclinD1蛋白质代谢紊 作以综述 乱．具有更长的半衰期．被怀疑是导致CyclinD1蛋 1 CyclinD1过表达的机制 白质表达增强的分子生物学机制之一。Solomon等[10] 1．1 CyclinD1基因异常：基因扩增是导致 Cyclin 还报道 了CyclinDlbmRNA具有很强的细胞转化 D1表达水平增高的最常见机制。在多种人类肿瘤 能力，能使NIH一3T3细胞发生恶性转化。许多研究 中，均发现有CyclinD1基因扩增，如在乳腺癌C33、食 把 CyclinD1基 因分为 AA、AG、GG3种基 因型。 管癌[、肺癌[、膀胱癌[]和头颈部肿瘤[]等。在一些 Wang等[“]发现AA基因型增加了患膀胱癌的风险； 甲状旁腺腺瘤中，CyelinD1基因所在的11号染色 Lewis等 l2『报道A等位基因增加了大肠癌的患病风 体发生臂间倒位 inv(11)(p15q13)，使CyclinD1基 险：Kang等[133报道 了AA基因型与子宫内膜癌的发 因转位至甲状旁腺素基因启动子的下游，受其控制， 生呈正相关：最近 Izzo等|l4]报道具有A等位基因的 导致CyclinD1蛋 白过度表达．因此CyclinD1基因 食管癌侵袭性强，患者发病年龄较早，预后差。但是 起初被命名为PRAD1。染色体易位是CyclinD1基 与以上结论不同．Krieger等 l5『]报道A等位基因所转 因异常的另一种重要形式。在套细胞淋巴瘤(mantle 录产生的CyclinDlbmRNA与多发性骨髓瘤及套 celllymphoma，MCL)中表现尤为突出，MCL中Cy— 细胞淋巴瘤的发病无