阿巴卡韦合成路线图解.pdf

维普资讯 中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2005．36(11) ’ ， ‘ · i药物合成路线图解 》 r ‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘r 阿巴卡韦合成路线图解 GraphicalSyntheticRoutesofAbacavir 王 峥，周伟澄 (上海医药工业研究院，上海 200437) WANGZheng，ZHOUW ei—Cheng (ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437 中图分类号：R972 ．6 文献标识码：A 文章编号：1001．8255(2005)l1．0720．03 阿巴卡韦 (abacavir，1)，化学名为 (1S，4R)．4． 1．2．2 lO依次与三苯基氯代 甲烷、氯甲酸丁酯反 [2．氨基．6．(环丙氨基)．9H-嘌呤．9．基]．2．环戊烯 ． 应，伯醇羟基和仲醇羟基分别被醚化和酯化，生成 1．甲醇，是 由英国GlaxoSmithKline公司研发的核苷 12，与 14缩合后水解 ，再与环丙胺缩合得 1。 类抗HIV病毒药物，其硫酸盐于 1999年最先在美 1．2．3 lO乙酰化后与2．氨基 ．6．环丙氨基 ．9H．嘌 国上市，2002年在中国上市_1]。1有两个手性中心， 呤 (15)缩合并水解生成 1…。 其构型为 (1S，4R)，围绕环戊烯侧链和嘌呤环两部 2 经中间体37合成 1 分的合成主要涉及 3个关键中间体 (1S，4R)．4一羟基． 2．137的合成 2．环戊烯．1．甲醇 (1O)、(1R，2R)．2．羟基 ．3．环戊烯 2．1．1手性助剂 (S)．苄基硫代嗯唑烷酮 (2O)和混合酸 1．甲醇 (37)和 (±)．cis．4．氨基．2．环戊烯 ．1．甲醇 酐21反应得到22，由于嗯唑烷环4位 (S)．苄基的 (56)。 存在，22与丙烯醛或丁烯醛缩合时立体选择性地生 1 经中间体lO合成 1 成23或24，23或24在含铑催化剂的催化下环合得 1．110的合成 25，还原得中间体37e53。亦可以()．苄基嗯唑烷 1．1．1环戊 ．3．烯羧酸 (2)经溴化得 内酯3，还原得 酮 (26)为起始原料，同法制备37。 4，环合生成环氧化物5，用 (1S，2R)．去甲麻黄碱 2．1．2乙醛酸 (3O)和环戊二烯 (31)发生DA反应生成 手性诱导不对称开环生成 10[21。 一 对对映异构体 32，酯化后选择性酶水解得到 1．1．2 (1S-cis)．4．乙酰氧基 ．2．环戊烯 ．1一醇 (6)与碳 (一)一异构体 34，还原得三醇35，再经氧化、还 酸二 甲酯反应生成7，在 [Pd：(DBA)3CHC13]催化下 原生成37[6l。 与硝基 甲烷反应得硝 甲基化合物8，经Nef反应后 2．21的合成 还原制得 lO 。 2．2．1中间体 37与乙酸酐或氯甲酸 甲酯在不同条件 1．2 1的合成