氟维司群PLA-mPEG微球的制备和工艺优化 - 第三军医大学学报.DOC

氟维司群PLA-mPEG微球的制备和工艺优化 王九成，梁国正(西北工业大学理学院应用化学系西安710072) [摘要]　目的 研究以聚乳酸-单甲氧基聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-mPEG)为载体材料的氟维司群微球的最佳制备工艺。方法 采用“乳化-液中干燥法”制备氟维司群PLA-mPEG微球。正交试验设计，以载药量为指标优化微球的制备工艺。结果 通过对正交试验结果进行方差分析，最佳制备工艺为：A3B1C1D2油相-水相体积比聚乙烯醇的浓度PLA-mPEG在油相中的浓度乳化剪切速度 r/min。按优化条件制备的载药微球表面圆整，载药量、包封率和收率分别为18.0%、92.2%、85.4%，的粒径为10～40(m，药物释放76h约为88%，Higuchi方程。结论 采用“乳化-液中干燥法”制备氟维司群PLA-mPEG微球包封率和收率,且粒径均匀,具有较好的缓释效果。,可用于氟维司群PLA-mPEG微球[关键词]　氟维司群；微球；PLA-mPEG嵌段共聚物；正交设计 梁国正：0512E-mail：lgzheng@nwpu.edu.cn 聚乳酸和乙醇酸的共聚物(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)是一种常用的制备微球的生物可降解材料，其虽然可以使药物达到缓释或控释作用，但其最大的缺点是其在体内降解过程中产生的乳酸，可增加体内环境的酸性，从而影响pH敏感性药物的稳定性，并对注射部位组织产生刺激作用，引起炎症反应。“聚乳酸-单甲氧基聚乙二醇嵌段共聚物”(PLA–mPEG)微球，可改善PLGA微球的缺点，是一种新的有效的微球载体材料[1]。 氟维司群(Fulvestrant)是一种甾体类抗肿瘤药物，国外上市制剂——FASLODEX?是一种皮下注射给药的缓释制剂，由于其处方中使用了蓖麻油和乙醇，可引起过敏反应[2]。使用PLA-mPEG(分子量比为20 000:2 000)制备的氟维司群微球可明显改善FASLODEX?的缺点，具有广阔的应用前景。本实验采用液中干燥法制备氟维司群PLA-mPEG微球, 通过正交试验设计，以载药量、包封率、收率、表面形态为指标优化微球的制备工艺。使用获得的最佳制备工艺条件制备的载药微球具有良好的缓释性能。 高剪切混合乳化机(BME-100L型，上海威宇机电制造有限公司)电热恒温水浴锅(HH?SY11-Ni型，北京市长风仪器仪表公司)高效液相色谱仪(JASCO，PU-2089四元梯度泵，UV-2075紫外检测器，AS-2055智能进样器，日本分光公司)N2000色谱工作站(浙江大学智达信息工程有限公司)SHA-A水浴恒温振荡器(江苏金坛正基仪器有限公司)显微镜(日本NIKON SE)扫描电镜(SEMS800，Hitachi，Japan)。 氟维司群(99.0%，西安力邦医药科技有限责任公司)氟维司群对照品(含量99.9%，西安力邦医药科技有限责任公司)单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(自制)Tween-80 (试药级，日本东京化成工业株式会社)聚乙烯醇(化学纯，天津市科密欧化学试剂有限公司)二氯甲烷(分析纯，天津化学试剂有限公司)其试剂均为色谱纯。 emulsion in liquid drying method，O/W)制备氟维司群PLA-mPEG微球的制备 取PLA-mPEG溶解在二氯甲烷中，加入氟维司群，超声使溶解后(油相)加入到含0.1% Twen-80的聚乙烯醇水溶液(水相)中，高速剪切乳化10min，置35℃水浴中搅拌5h，待二氯甲烷挥发完全，过125(m筛网过滤，收集滤液，滤渣弃去。将滤液通过10(m筛网过滤，收集滤渣。滤渣用适量水洗涤5次，40℃真空干燥2h，即得氟维司群微球。 根据单因素考察结果，选择对微球制备工艺影响较显著的因素作为考察对象，即油相-水相体积比(A)、水相浓度(B，为聚乙烯醇的浓度)、油相浓度(C，为PLA-mPEG的浓度)和乳化剪切速度(D)个因素，以微球载药量为主要考察指标。因素水平见表1因素水平 A B(%) C(%) D(rmin) 1 1?15 0.05 5 3000 2 1?30 0.1 10 2300 3 1?60 0.2 20 1600 1.3.3 微球的形态 取干燥微球适量，置载玻片上，加水适量分散均匀，置显微镜下观察形状及大小。 （HPLC）（70:7.5:22.5）285 nm。取氟维司群20 μl进行测定，按外标法以峰面积计算即得[3]。 按下式计算载药量、包封率及收率。（%）=×100% 包封率（%）=×100% 微球收率（%）=×100% 1.3.5 体外释放试验（HPLC法）方法为：《中国药典》有关规定[]，37 ℃，转速100 r/min。在规定的时间取样2 ml，滤过，按含量