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第11章 抗生素（Antibiotics） 制药工程教研室 刘凤志 Email:liufengzhi@lyu.edu.cn 1、抗生素（Antibiotics）是指由各种微生物（细菌、真菌、放线菌属）产生的，或用化学方法合成的，在小剂量的情况下对各种病原微生物有强烈的杀灭、抑制作用，对宿主不会产生严重的毒性。 2、特点：由生物体产生或人工合成 低浓度 有机物质 对他种生物体有抑制作用 3、名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素 60-70年 80年后 作用机制 11.1β-内酰胺类抗生素(β-Lactam Antibiotics) 11.1.1 ?-内酰胺抗生素的分类 基本结构：分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环 ★是该类抗生素发挥生物活性的必需基团 ★和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长。 ★因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学 性质不稳定易发生开环导致失活。 ?-内酰胺抗生素的结构特点 分类：经典结构药物 两者结构特征及性质比较 非典型结构药物 β-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制 β-内酰胺环水解开环 过敏反应 β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。 青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。 11.1.2青霉素类抗生素 A：6-位酰基侧链 B：6-氨基青霉烷酸 青霉素类结构组成 11.1.2.1天然青霉素 来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取 天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等 青霉素 Benzylpenicillin 化学名： (2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸((2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] heptane-2-carboxylic acid)。青霉素G(Penicillin G)。 Penicillins的性质 Penicillins类化合物母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大 结构中β-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂 青霉素的化学性质及特点 对稀酸不稳定，发生重排 对强酸不稳定，重排 遇胺醇不稳定 11.1.2.1半合成青霉素(semi-synthetic penicilin analogues) 天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基α位引入O、N、X等电负性原子的衍生物。 1、耐酸青霉素结构特点： 2、耐酶青霉素结构特点及设计原理 发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定 ★　人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与　　 　酶活性中心结合 ★　又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转， 　而降低分子与酶活性中心作用的适应性 ★　加之R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用 苯唑西林系列 ⑶半合成的广谱青霉素 阿莫西林　Amoxicillin 化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物((2S， 5S， 6R)-3，3-Dimethyl-6-[(R)-(-)- 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0]heptane-2-carboxylic acid trihydrate)。又名羟氨苄青霉素。 半合成青霉素典型药物 側链为对羟基苯甘氨酸， 有一个手性碳原子， 临床用其右旋体，其构型为R-构型 共含4个手性C 阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应 青霉素的构