临床试验设计教材.pptVIP

临床试验 任何在人体（患者或健康志愿者）进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应和/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效和安全性。 0期临床试验 具有探索性的 ，在新药物研究完成临床前试验、但还未进入正式临床试验之前所进行的对少量人群的微剂量研究。 可以获得药代动力学或药效学的初步数据，不能提供疗效和安全性的数据。 根据临床试验的结果，可以将候选药物进行排序，以决定哪种药物在人体中具有最佳的药代动力学参数，以便进一步研发。 0期临床试验 主要研究终点是要调整治疗目标所需的剂量范围，为后续试验提供参考； 入组患者数量10~15例； 剂量递增方案要完成计划中的药物曝露和/或在无显著毒性反应的前提下完成目标的调整； 仅给予一个周期的有限剂量（例如1~7天）； 不进行获益评价； 给药前和给药后至少各进行一次肿瘤活检，以评价药物的特定反应； 实时进行药代动力学/药效学分析。 I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学。为制定给药方案提供依据。 肿瘤试验的目标是避免或延迟致命的结局，首选药物剂量为最大耐受剂量。 I期临床试验 主要研究终点为确定剂量限制性毒性和最大耐受剂量； 患者例数通常20例； 剂量递增方案主要基于毒性反应； 多个周期重复给药； 持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应； 需要周期性评价肿瘤反应以预防继续给药失去临床获益 肿瘤活检时机大多数可任选； 通常在试验完成后进行药代动力学/药效学分析。 I期临床试验 剂量递增的统计学设计方法: “经典”设计（Fibonacci改良法） 连续性评估设计（CRM） 上下增减剂量设计 控制过量用药的剂量递增设计（EWOC） 加速滴定设计 保序回归设计 结合事件发生时间的剂量递增设计（TITE-CRM） “经典”设计（Fibonacci改良法） II期临床试验 治疗作用初步评价阶段。其目的要确定试验药物是否有治疗效果以及获益是否大于风险，为III期临床试验的决策提供充分依据。 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 主要目的是选择有效的药物进一步检测，拒绝无效药物，并记录毒性。不能提供新药物的最终缓解率或疗效。 II期临床试验 初始计量来自I期临床试验，剂量通常不递增。如果存在常规标准治疗，推荐采用随机对照设计，将常规标准治疗作为对照，以便在临床试验的早期阶段就能检验出药物相对已有治疗在疗效上是否具有优势。 单阶段设计 多阶段设计（Simon两阶段设计） 三结果设计 总结 0期临床试验是探索性的 ，在新药物研究完成临床前试验、但还未进入正式临床试验之前所进行的对少量人群的微剂量研究，以收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据。 I期临床试验只要为了观察新药物的人体耐受性，以此来确定剂量限制性毒性和最大耐受剂量，并确定下一步研究的给药方案。 在此基础上进行的II期临床试验则进一步探索药物的活性，为III期临床试验的决策提供充分依据。 临床试验设计： 0、I﹠II期临床试验 低剂量水平开始 在此剂量水平治疗 3例患者 剂量限制性毒性数量 在此剂量水平再治疗 3例患者 剂量限制性毒性数量 达到最大耐受剂量 达到最大耐受剂量 继续下一步 更高剂量水平 继续下一步 更高剂量水平 1 1 0 0 1 起始剂量依据动物实验数据 最大耐受剂量指在此剂量下 给定比例的研究对象会出现 剂量限制性毒性