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第35节 肾上腺皮质激素类药物.ppt 51页

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第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 内分泌药理的回顾(20世纪) 早期的替代疗法 内分泌系统疾病 甲状腺制剂:粘液性水肿 胰岛素:糖尿病 非内分泌系统疾病 胰岛素:精神分裂症 甲状腺制剂:肥胖 糖皮质激素:抗炎,抗过敏 内分泌药理的回顾 类固醇激素类似物的研究(五十年代) 性激素类似物及避孕药的研究 性激素类似物:睾丸素(同化作用) 苯丙酸诺龙 康力龙 避孕药:控制人口 内分泌抑制剂:硫脲类化合物 口服降糖药:磺酰脲类 激素对抗剂 安体舒通:醛固酮 三苯氧胺:雌激素 米非司酮:黄体酮 影响内分泌药物作用的因素 激素与血浆蛋白结合 激素受体的变化:激素耐受现象 激素抗体 其他药物的影响 激素的给药方式 激素的脉冲式分泌 (episodic secretion, ES) 一、肾上腺皮质激素分类 (adrenocortical hormones)-甾体类化合物 盐皮质激素—球状带分泌 (醛固酮;去氧皮质酮等) 糖皮质激素—束状带分泌 (氢化可的松;可的松等) 性激素—网状带分泌 (雄激素;少量雌激素) 二、化学结构及构效关系 肾上腺皮质激素维持生理功能 必需基团 基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基 盐皮质激素化学结构 糖皮质激素化学结构 C17上有-OH,C11上有= O或-OH; C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱 C9引入-F,C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 第一节 糖皮质激素 一、作用机制 经典甾体激素作用原理 基因效应:糖皮质激素受体介导 非经典作用原理 快速效应 糖皮质激素受体(GR) 由约800个氨基酸构成 其C端与GCS结合; 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸,为 DNA结合区 N端的功能区τ 1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关 激素结合功能区τ 2与进入核内及形成二聚体有关 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合 组成:两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90); 抑制性蛋白 作用:维持受体的折叠状态,利于糖皮质激 素与GR结合; 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应 GR受体激活后的反应 GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分(GRE) 负性糖皮质激素反应成分(nGRE) 结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成 图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响 非经典作用原理—快速效应 非基因受体介导效应 快速、短暂,数分钟起效(如大剂量抗过敏) 与细胞膜类固醇受体有关,不通过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性,氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环(不减少细胞内ATP产生) 二、药理作用 1. 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应, 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件; 如:增强儿茶酚胺的血管收缩作用; 增强胰高血糖素的升血糖作用 抗炎作用 对抗各种原因所致炎症(物理、化学、生物、免疫等) 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成,防止瘢痕形成 同时可降低机体的防御功能,导致感染扩散、阻碍创口愈合 作用机制 抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少; 诱导血管紧张素转化酶(ACE) 降解缓激肽 抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ,成纤维细胞增生,刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα ,G

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