酶与药物相互作用.pptVIP

;肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，细胞色素P450氧化酶，简称P450酶 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（CO）的结合体P450-CO在450 nm处有特征性强吸收峰而得名。 Cytochrome P450,CYP;复合：药物首先与氧化型细胞色素P450 Fe3+结合成复合物。 还原：P450 Fe3+-药物接受还原辅酶Ⅱ提供的电子，由辅酶Ⅱ细胞色素C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。 接受一分子氧；P450 Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。 再接受电子还原： O2—P—Fe2+—药物再接受两个电子，由NADPH提供或由还原辅酶Ⅰ供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。 氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P450- Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P450- Fe3+ 。因此可被反复利用用而起催化作用。 ; 族：氨基酸有40%以上的同源性，族用阿拉伯数字，如CYP1、CYP2 亚族：氨基酸顺序有55%以上同源的酶组成，亚族用大写英文字母，如CYP1A、CYP2D 具体的酶，用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6，基因则用CYP2D6表示 ;主要位于肝脏 也见于肠道、肾脏和脑内;涉及药物代谢的CYP主要为CYP1、CYP2、CYP3 3个家族中7种重要的亚型：CYP1A2、CYP2A6、 CYP2C9、 CYP2C19、CPY2D6、CYP2E1和CYP3A4 与心血管药物代谢关系密切的有CYP1A2、CYP2C9、 CYP2C19、CPY2D6、和CYP3A4 ;CYP450 Activity in the Liver;酶的底物（Substrates） 抑制剂（inhibitors） 药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70% 诱导剂（inducers） 药酶活性增强，使其他药物或本身 代谢加速，占代谢性相互作用的23% ;竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物这间的竞争，抑制彼此的代谢。 机制基础抑制：也叫自杀性抑制，如大环内酯类经CYP3A4代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。 非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2 ;;; 由于P450酶具有遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差异。主要表现在CYP2C19和2D6两个亚型。 ;超强代谢型(ultra-rapid metabolizer,UM) 快代谢型（extensive metabolizer,EM ） 中间代谢型( intermediate metabolizer,IM) 慢代谢型（poor metabolizer，PM ） CYP2C19 日本人约20% 白种人约3% CYP2D6 日本人约0.7% 白种人约7% 质子泵抑制剂奥美拉唑为什么在日本人群中不良反应较多？现已知此药的PM和EM者血药峰浓度相差约7倍，它是被CYP2C19代谢，而日本人中五分之一为PM者 ;目前发现人类CYP1家族包括CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1 其中CYP1A2与药物代谢关系最为密切，占肝脏总P450酶含量的13% CYP1A2的底物包括茶碱、咖啡因、普萘洛尔、维拉帕米和R-华法林 CYP1A2抑制剂 强----氟伏沙明、西咪替丁 弱----氟西汀、奈法唑酮 CYP1A2诱导剂:吸烟、碳烤肉、奥美拉唑、苯妥因 ;在P450超家族中，CYP2是最大的家族，有15个亚家族，CYP2C是最大的亚家族，其中CYP2C9和CYP2C19与药物代谢关系密切。 CYP2C19具有基因多态性;底物：胺碘酮、氯沙坦、厄贝沙坦、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、S-华法林、西洛他唑 抑制剂：胺碘酮、洛伐他汀、氯吡格雷代谢物、氟康唑 ;底物：普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑 抑制剂：强—酮康唑、奥美拉唑 中—氟伏沙明 弱—氟西汀、文拉法新 诱导剂：利福平;PPI中的奥美拉唑可抑制CYP2C19，而氯吡格雷需要通过该酶转换成活性代谢产物 氯吡格雷的患者中，约有2%～14%是氯吡格雷弱代谢者，CYP2C19基因变异是其中一个原因;CYP2D6是人类唯一有活性的CYP2D亚族酶，占总量的4%，但其参与代谢的药物却占总CYP 代谢药物的20 %，最具有基因多态性。 与其他的P450酶不同，CYP2D6不能被化学物质诱导。但是在妊娠的快代谢妇女体内，美托洛尔、可待因的代谢速度加快，提示CYP2D6可被 生理因素诱导。 具有饱和性，药物对具