抢占医药产品精制结晶技术制高点.docVIP

抢占医药产品精制结晶技术制高点我国医药产品精制结晶技术急需突破 作为关系人类生活质量和健康水平的制药工业，近几十年来在欧美各国均以领先于各行业的增长速度而快速发展，医药产品高额的附加值也使得国际市场竞争异常剧烈。国外制药企业凭其先进的生产技术和雄厚的资金实力，一方面不断开发新的医药品种，一方面实行技术垄断，采用先进的技术特别是先进的分子组装精制技术，不断提高产品的质量，已经在国际市场上占据垄断地位。 我国制药行业面临的形势和挑战是极其严峻的。由于我国制药企业对于精制产业化技术的提升不够重视，使产品质量低于国外药用标准，许多药厂至今仍停留在高污染低水平的阶段。迄今为止，制药行业无法进入欧美等高端产品市场，而进入国际市场的医药都是原料药粗品，我国只有一个医药成品制剂通过FDA的验证，根据国际统计，医药成品的附加值是原料药的8～10倍。这样，我国企业以低价出口原料药，国外企业通过精制结晶后再以高价的成品药返销中国市场。显然，精制技术的提升已成为提高我国医药产品质量与产业竞争力的当务之急。 制药行业主要难点在于 ：第一，近70%的固体药物都具有同质多晶行为，即存在多晶型及假多晶型（多种溶剂化合物）超分子结构的差异，往往只有一种特定晶型的药物才有生物活性、生物利用度高。也就是说对于药物，精制技术重要性不仅在于提升药物纯度，而且在于要保证药物晶型的唯一性，直接影响了药物产品的质量。第二，存在精细化工生产过程三废多、能耗高、物耗高等共性问题。如何实现产业绿色集成化也是重中之重的问题。 针对我国医药生产中存在精制技术水平落后、产品质量差、国产医药产品在晶体形态学指标（晶型、晶习和粒度分布等）方面与国外产品的较大差距的问题，国家在“九五”及“十五”期间连续将重大医药产品结晶生产关键技术的研发列入重点科技攻关计划。天津大学医药结晶工程研究中心根据国家科技攻关及省部级科技攻关等任务的要求，与国内几大制药企业开展“官产学研”合作，分别针对维生素C、普鲁卡因青霉素、7－ADCA、L－苏氨酸、A晶型盐酸帕罗西汀、地塞米松磷酸钠、盐酸大观霉素、头孢哌酮钠、头孢曲松钠、木糖醇、青霉素G钠、头孢唑林钠等重大医药产品，开展了“医药晶体产品分子组装及绿色集成产业化技术”的攻关研究，实现了这些医药产品精制结晶技术的突破，全面提高了这些重大医药产品的内在质量，并实现过程绿色化――达到节能、降耗、减排绿色产业化目标，取得了具有自有知识产权的技术成果，为促进我国医药产业的技术升级、增强我国医药产业在国际市场上的竞争力做出了贡献。该项目荣获2006年度高等学校科学技术奖科技进步奖一等奖。 实现由基础研究到产业化创新的飞跃 据统计，85%以上的药物都是固体形态，且大多数临床应用的药物又具有结构特异性，其质量指标（如药效、生物活性与利用度、稳定性等）不仅取决于其化学组成，而且还决定于形态学因素，欧美药典及专利中已开始把药物形态学特征列为主要质量指标，如其微观分子构型与排列状态（对于固体药物来说即是晶胞参数、晶习、粒度分布、尺度效应等）。从结构形态学角度，药品常具有同质多晶（不同晶系或晶习）行为，其中往往只有一种晶型具有最高的生物利用度和活性指标，此特征决定了医药晶体制备过程不再是常规结晶过程，而必须是针对特定的药物分子进行有序组装与规则排列，满足晶型优化与过程绿色化要求的过程。 按照所承担的“九五”、“十五”国家科技攻关等任务的要求，在我国著名工业结晶专家王静康院士的带领下，项目组与国内有关制药企业合作，在国外技术保密而无具体文献资料可供参考的情况下，针对维生素C、普鲁卡因青霉素、7－ADCA、L－苏氨酸、A晶型盐酸帕罗西汀、地塞米松磷酸钠、盐酸大观霉素、头孢哌酮钠、头孢曲松钠、木糖醇、青霉素G钠、头孢唑林钠等重大医药产品，实现了由分子工程研究起步，直至产业化创新的多尺度研发与绿色过程集成策略，成功地开拓了晶型优化的智能化调控和绿色产业化集成技术。 针对不同药系，本项目由实验室基础数据测定开始，经过程模拟分析，工程放大与过程设计，直至产业化： 首先系统地研究和分析了这些医药晶体产品的分子组装规律，其中包括晶体形态学、结晶热力学、结晶动力学与结晶流体力学的研究，采用分子模拟的手段分析了晶体产品分子组装过程中溶剂与医药分子在不同物理化学场条件下的分子动力学行为及相互作用，实验考察了结晶物理场条件（温度、混合、浓度、溶剂等）以及晶体表面特性（荷电、疏水性、原子及基团组成与排列等）对医药分子在晶体表面溶液边界层内的扩散与传递以及在晶面上吸附与竞争的影响，研究它们对不同晶面生长速率乃至最终产品晶体结构与晶形的影响，从而探明了这些医药晶体产品分子组装规律； 进而对绿色过程集成系统方案进行了深入实验筛选与模拟分析及优化研究，开拓