甾体激素药物的国内外合成概况.ppt

* 甾体激素药物的国内外合成概况 “ ” “ ” “ ” “ ” * 中国甾体激素的技术发展 中国科学院 上海有机化学所 姜 标 2016年6月24日 主要内容 * 甾体药物概况及发展史 中国甾体药物发展及早期奠基人 甾体激素类药物及应用 甾体药物国内外合成概况 甾体药物概况 甾 雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷 甾醇 “甾”字的字形，形象化地表述了这类化合物共通的结构特征 * 甾体药物发展史 1930’: 动物腺体粗提物中分离出天然甾体激素药物——雌二醇(Estradiol)、睾丸酮 (Testosterone) 等，将它们作为替代性药物取得了良好的疗效； 1940’：实验室合成甾体药物的成功，甾体药物大量而相对廉价的进入市场； 1950’：促肾上腺皮质激素药物——可的松能够有效治疗类风湿性关节炎，应用范围从替补治疗扩大到了更为广泛的领域，如皮肤病、过敏性哮喘、鼻炎等疾病的治疗以及器官移植等方面； 1960’：甾体避孕药的开发是甾体药物的又一临床新用途； 1970’：甾体药物全合成实现工业化； 1980’：开发了抗早孕甾体药物——米非司酮； 1990’：5α-还原酶抑制剂——非那雄胺用于治疗前列腺增生； 发展趋于缓慢；几十种疗效确切、副作用小、使用安全的甾体激素类药物被收载进各国药典。 * * 我国科学家对甾体类药物的研究始于 20 世纪30 年代； 至 50 年代末，已经开始生产黄体酮、丙酸睾丸素、甲基睾丸素等，为甾体类药物的生产打下了基础； 20 世纪 60年代后期，我国甾体药物工业已发展到相当规模，如去氢氢化可的松、醋酸强的松、氟氢可的松、地塞米松等高效抗炎甾体激素；苯丙酸诺龙、康力龙、康复龙等蛋白同化激素和醋酸甲地孕酮、炔诺酮氯地孕酮等口服避孕药；利尿药安体舒通和调血脂药呋甾氢龙（去脂舒）等先后研制成功并投产。 1983年 10 月，中国药学会药物化学学会召开了第一届全国甾体药物学术讨论会； 中国甾体药物发展 * 庄长恭．麦角甾醇的结构．Ann.，1933，500：270—280；C．A．1933，27：2157 庄长恭，田遇霖，黄耀曾．甾醇及性激素类合成的研究．第一报，10羟基-3-氧代-六氢屈及其甲醚的合成．同上，1937，70B：858-863；C．A．1937，31：4674; 庄长恭，黄耀曾，马集铭．甾醇及性激素类合成研究．第二报，3-氧代-六氢屈的合成．同上，1939，72B，：713-716；C．A．1939，33：4982; 庄长恭，马集铭，田遇霖，黄耀曾．甾醇及性激素类合成研究．第三报，7-羟基-3-氧代-3，4-二氢-（环戊烯基-1′，2′：1，2-菲）及其甲醚的合成．同上，1939，72B：949-953；C．A．1939，33：5862; 庄长恭，朱任宏，高怡生．甾醇及性激素类合成研究．第四报，3-萘基-〔2〕-环戊酮衍生物合成．同上，1941，74B：798-806；C．A．1941，35：6951． 二十世纪三十年代，庄长恭主要从事与甾体有关的化合物的合成； 1933年,确证了麦角甾烷结构，推测了麦角甾醇的结构; 1937-1941,连发四报,甾醇及性激素类合成研究; 40年代出版的国际通用教科书《有机化学》(Karrer)第二版中所列举的166项文献中，唯一的一篇中国人的著作就是庄长恭的关于麦角甾烷文章 中国甾体药物发展-庄长恭 * 中国甾体药物发展-黄鸣龙 开创了首例以我国科学家名字命名的重要有机反应 -wolff-Kishner-黄鸣龙还原反应; 1938年开始从事甾体化学的研究； 首次发现甾体中的双烯酮反应，用于生产女性激素； 1958年，利用薯蓣皂苷元为原料，实现了 7 步合成可的松，使中国可的松的合成方法跨进了世界先进行列； 六十年代，领导计划生育药物的研究，是我国甾族口服避孕药的创始人，领导研制了甲地孕酮的工艺; 亲自开课，系统地讲授甾体化学，培养出一批熟悉甾体化学的专门人才。 7 步 薯蓣皂苷元 可的松 * 中国甾体药物发展-周维善 周维善 1952年起师从黄鸣龙从事甾体激素药物的合成等研究； 他在协助黄鸣龙建立中国甾体激素药物工业中作出了重要贡献； 组织领导并参与合成光学活性高效口服避孕药18-甲基炔诺酮（Norgestrel）和雌甾酚酮，均投入工业生产。 18-甲基炔诺酮 雌甾酚酮 * 中国甾体药物发展-沈家祥 “做价格便宜的新药，让老百姓都能用得起”； 1960年起，指导和参与了以甾体激素类药物为主的研究课题； 八年时间领导完成了“激素之王”-地塞米松（Dexamethasone）的合成研究（ “八年抗战”）； 1972年完成中国在甾体避孕药方面自己做出来的第一个新药品种：三烯高诺酮（Gest