甘精胰岛素专利的技术特点及发展趋势 - 科技导报.pdfVIP

科技导报2016，34（11） 甘精胰岛素专利的技术特点及发展趋势甘精胰岛素专利的技术特点及发展趋势 肖晶，李肖蕖 国家知识产权局专利局医药生物发明审查部，北京100088 摘要摘要 胰岛素是治疗糖尿病最有效的药物。分析了胰岛素类药物中甘精胰岛素的结构及作用方式，介绍了甘精胰岛素原研厂和 仿制商的专利技术、专利特点和专利申请情况，探讨了中国药企的技术探索及专利申请进展情况。 关键词关键词 胰岛素；甘精胰岛素专利；糖尿病药物 1921年，加拿大的班廷（F.G.Banting）和其助理贝斯特 者精氨酸—精氨酸—OH，X是天冬酰胺(Asn)或谷氨酰胺 （CharlesBest）在麦克劳德的实验室发现胰岛素，随后班廷与 (Gln)。并实验证据表明，A21—人胰岛素—ArgB31—Arg— 麦克劳德合作进行了胰岛素提取液的纯化研究。这是人类 B32—OH在动物体内具有良好的维持血糖稳定作用，并且作 发现的第一个糖尿病药物，从此糖尿病患者告别了痛苦万分 用效果更长效稳定。其进入体内后，与肝细胞、脂肪细胞或 的饥饿疗法。1923年，班廷和麦克劳德凭借这一发现获得了 肌细胞上的胰岛素受体结合发挥作用。 诺贝尔生理学或医学奖。至今，胰岛素类药物仍然是治疗糖 [1] 尿病最有效的药品 。此后，为满足糖尿病患者多方位的不 同需求，科研人员对胰岛素的各个氨基酸尝试改造，对胰岛 素改进研发日臻完善，从不计其数的失败品中筛淘出如今包 括了多种类似物和衍生物在内的药物大家族。对于研发历 史如此悠久的药物而言，还能在哪些方面实现突破，是产业 界和学界都十分关注的问题。 本文以胰岛素类药物中的甘精胰岛素为例，分析甘精胰 岛素原研厂和世界仿制商的技术特点。 图1 甘精胰岛素结构式（a）及作用方式（b） 1 甘精胰岛素的结构及作用方式 甘精胰岛素作为一种安全有效的基础长效胰岛素类药 2 原研药厂专利分析 物，24小时内仅需注射1次，方便有效，因此其药物产品来得 甘精胰岛素分子的发现，是从人胰岛素出发，经历了2次 ® ® 时 （Lantus ）一经面世就大受欢迎，目前为止依然是全球销 改进而成的。1987年，丹麦诺和诺德公司（简称诺和诺德）提 售最好的糖尿病药物，同时也是全球畅销药物TOP 10中唯一 交了一份PCT国际申请WO1988DK00033（注：全球专利申请 1个糖尿病药物。但该药品的分子专利已于2015年2月到 所述年份均为最早优先权日所在年，中国专利申请所述年份 期，其技术发展态势和仿制药研发趋势值得关注。 为实际申请日所在年），公开了在A链第21位具有突变的一 甘精胰岛素在A链第21位突变为甘氨酸，B链末端添加 系列胰岛素类似物，其中包括了A21G的突变体，并公开了上 2个精氨酸，其结构通式及作用方式如图1所示。 [2] 述类似物具有作用时间延长的效果 。但后续的研发表明， 图1中，A1-A20位、B1-B9位、B11-B29位分别是猪胰岛 该类似物具有一定的副作用，因此诺和诺德将其专利转让给 素、牛胰岛素、人胰岛素的原始序列，R2位（即A21位）是L- 了法国赛诺菲医药集团（以下简称赛诺菲）。赛诺菲接手后， 氨基酸，可选自甘氨酸（Gly）、丙氨酸(Ala)、丝氨酸(Ser)、苏氨 在人胰岛素分子结构的B链上又进行了一系列的结构改进， 酸(Thr)、谷氨酸(Glu)或天冬酰胺(Asp)等，R30位可选自丙氨酸 最终通过B链羧基末端增加了2个精氨酸实现了长效效果， (Ala)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)，R31位是精氨酸(Arg)—OH或