高同型半胱氨酸血症与不良孕产史的相关性.ppt

高同型半胱氨酸血症与不良妊娠的相关性 湖南省妇幼保健院遗传室 王华 概述 同型半胱氨酸(homocysteinc HCY)是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸脱甲基后的代谢产物。 蛋氨酸的代谢 s-腺苷蛋氨酸合成酶 ↓ 蛋氨酸+ATP →s-腺苷蛋氨酸→水解 ↙ ↓ 脱甲基后 HCY+腺苷 HCY代谢途径（一） N5- 甲基四氢叶酸 VitB12 ↓（MTHFR） （辅助因子） （甲基供体） ↘ ↙ HCY ——（蛋氨酸合成酶）→ 蛋氨酸 HCY代谢途径（二） VitB6（辅助因子） ↓ HCY+丝氨酸—胱硫醚β合成酶→胱硫醚 ↓ 半胱氨酸 高HCY形成的原因 遗传因素：HCY代谢有关酶{甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、胱硫醚β合成酶（CBS）}的基因突变。 营养因素：体内叶酸、VitB12、VitB6缺乏。 MTHFR基因突变 人MTHFR基因定位在1P36.3上CDNA全长2.2Kb MTHFR基因的C677T突变是最常见的基因突变，碱基T →C，编码的氨基酸由秸氨酸→ 丙氨酸，秸氨酸使甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）活性大大降低。导致高HCY血症。 CBS基因突变 CBS基因定位与染色体21q22.3，可编码551个氨基酸 CBS基因至少有15个突变位点，其中2个突变位点可使胱硫醚β合成酶（CBS）活性降低，产生高HCY血症。 影响HCY升高的因素 性别、年龄、生活习惯、饮食、药物及其他疾病： 1、男性高于女性 2、血HCY浓度随年龄的增长而增高 3、高蛋氨酸饮食 4、吸烟 影响HCY升高的因素 5、Ⅱ型糖尿病人服用二甲双胍引起胃肠道叶酸、VitB6、VitB12吸收障碍。 6、肾功能衰竭 高HCY与不良妊娠 流产（胎停育） 胎儿畸形：神经管畸形（NTDS）、心脏畸形、颜面部畸形、染色体病、胎儿发育迟缓 妊高症 胎盘血管病变：胎盘梗塞、胎盘早剥 高HCY与胚胎流产 有资料报道，高HCY孕妇发生重复性早期流产的几率是正常HCY水平孕妇的8.75-9.33倍。 高HCY诱发胚胎流产的机理（一） 高HCY抑制卵黄囊血管的分化，使营养物资和氧来源减少。 高HCY造成胚胎细胞DNA、RNA合成抑制和细胞凋亡过度。 高HCY造成胚胎细胞线粒体的损伤。 高HCY造成胎盘血栓栓塞，导致流产。 高HCY诱发胚胎流产的机理（二） 高HCY状态下，胎盘组织的甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的活性下降， N5- 甲基四氢叶酸生成减少，嘧啶、嘌呤、核酸代谢障碍，使胎儿发育需要的DNA和蛋白甲基化不足，引起流产。 高HCY造成羊膜细胞损伤：①、羊水分泌减少而不利于胚胎的正常发育。②、促进HCY透过羊膜组织直接攻击胚胎细胞。 高HCY与胎儿神经管缺损 大量研究证实，高HCY孕妇发生胎儿神经管缺损的风险增加1.6-2倍。(国内) 意大利研究表明，高HCY孕妇发生胎儿神经管缺损的风险增加1.98倍。 高HCY诱发胎儿神经管缺损的机理 母血高水平的HCY，干扰了胚胎神经管的闭合，继而导致胎儿神经管缺损的发生。 父母高HCY与子女先心病(CHD) 2002年有研究显示:CHD患儿父亲、母亲血HCY 水平明显高于正常对照的父母亲。 （79.6%父母HCY ↑ ) 2006年Charlotte研究表明,高HCY增加孕妇孕育CHD的风险,OR值11.8。 高HCY诱发胎儿先心病的机理 高HCY具有细胞毒性和基因毒性，在代谢过程中使巯基氧化，产生大量的氧自由基，引起神经脊细胞的死亡。神经脊细胞参与神经管的闭合及心脏流出道的形成。 高HCY与胎儿唇腭裂 研究表明，高HCY孕妇发生胎儿唇腭裂的风险增加6.5倍。 高HCY诱发胎儿唇腭裂的机理 HCY能特异地导致胚胎组织器官发育不平衡；不同组织对HCY耐受性和易感性不同，在高剂量HCY的作用下，外胚间质细胞较易受累致使面突、腭突在时空上发育出轨。 高HCY与胎儿Down,s 57例生育过DS的妇女与对照组妇女的对比研究证实，前者血HCY水平明显增高 研究表明，高HCY孕妇发生胎儿DS的风险增加2.6倍。 高HCY诱发胎儿Down,s