知识04第4章 毒作用机制.ppt

4.3 自由基对生物大分子的损害作用 当体内自由基的产生超过机体抗氧化防御能力时，即可产生自由基损伤，从而引发疾病或中毒。 自由基对体内生物大分子的损害作用包括： 4.3.1 脂质过氧化损伤 4.3.2 蛋白质的氧化损伤 4.3.3 DNA的氧化损伤 * 4.3.1 脂质过氧化损伤 其主要是生物膜多不饱和脂肪酸的氧化破坏，而破坏膜的结构和功能。脂质过氧化反应是一种链式连锁反应，包括： 自由基通过脂肪酸的氢抽提而使脂质变性成脂质自由基； 脂质自由基通过氧固定而连续不断地转化成脂质过氧自由基，通过氢抽提转化成脂质氢过氧化物，进而通过二价铁离子催化转化成脂质烷氧自由基； 随后的片段产生烃如乙烷、活性醛（如丙二醛）。 * 4.3.2 蛋白质的氧化损伤 自由基对蛋白质的氧化损伤实际是对其氨基酸的氧化作用，尤其是对芳香族和含硫氨基酸。 对芳香氨基酸的作用是机制可能是形成羟基衍生物，而后将苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。 对脂肪族氨基酸的作用是机制可能是在α-位置上将一个氢原子除去，形成C-中心自由基，其上再加上氧，生成过氧基衍生物，而后分解成氨和α-酮酸或二氧化碳、醛类或羧酸，从而破坏氨基酸的结构。 结果是蛋白质的凝集与交联或降解与断裂。 * 4.3.3 DNA的氧化损伤 自由基引起DNA的损伤是细胞突变或癌变的基础。 DNA损伤可引起细胞凋亡。也可因损伤丢失部分碱基或修复时掺入错误的碱基而引起细胞突变和癌变。 活性氧可引起DNA碱基损伤、DNA-蛋白质交联物的形成和DNA断裂等。 不同活性氧对DNA作用不同：羟自由基可作用于DNA的所有成分；单线态氧主要作用于DNA中的鸟嘌呤；氧自由基可使DNA断裂；过氧化氢只参与DNA损伤过程。 * 5 毒物与细胞大分子的共价结合 共价结合指毒物或其活性代谢产物与机体内重要的大分子物质（蛋白质、核酸、膜脂质）以共价键结合成稳定的复合物-加合物。 共价结合的特点是永久性地不可逆地改变了内源性分子的结构。从而损伤内源性大分子的功能。 由于外源性化合物或其代谢物构成了新生加合物的一部分，可以此作为毒物接触程度的标志物，也有助于中毒的诊断和防治。 5.1 与蛋白质的共价结合 5.2 与核酸的共价结合 * 5.1 与蛋白质的共价结合 外源毒物可与蛋白质分子中氨基酸的氨基、羟基、巯基、胍基、咪唑基、吲哚基发生共价结合，从而影响蛋白质的结构和功能。 5.1.1 与白蛋白的共价结合 5.1.2 与血红蛋白的共价结合 5.1.3 与组织细胞蛋白质的共价结合 * 5.1.1 与白蛋白的共价结合 白蛋白是血液和组织间质中的主要蛋白质,也是脂肪酸、内源性化合物及外源化合物的主要载体，容易与终致癌物质结合形成共价加合物。 血清白蛋白直接由肝细胞合成，同时肝细胞是致癌物质代谢活化的重要部位，因而白蛋白更易接触到肝细胞活化的亲电子性代谢产物。 白蛋白加合物形成的量与接触相应毒物的量成正比关系。 * 5.1.2 与血红蛋白的共价结合 外源性化合物进入血液后，先与红细胞膜结合继而进入红细胞内与血红蛋白发生共价结合。 血红蛋白氨基酸中的氨基、巯基和芳香胺基团易与外源化合物发生共价结合。 因红细胞寿命较长、血样易采集又基本不影响健康，所以血红蛋白共价结合物常作为外源毒物接触人群的生物监测。如：溴甲烷与半胱氨酸、环氧乙烷与缬氨酸和组氨酸、乙烯与组氨酸、环氧丙烷与组氨酸和缬氨酸、丁二烯与缬氨酸、苯胺与半胱氨酸、环氧丙酰胺与缬氨酸、氯乙烯与组氨酸和缬氨酸、丙烯腈和丙烯酰胺与缬氨酸、多环芳烃与氨基酸的羧基等。 * 5.1.3 与组织细胞蛋白质的共价结合 进入人体的外源化合物直接或间接通过其活化代谢产物与胞浆、质膜、核内蛋白质结合而形成加合物。如：肝毒性物溴苯可直接消耗具有重要解毒作用的内源性物质谷胱甘肽，其活性代谢物环氧溴苯可与蛋白质发生共价结合，活性代谢物产物二氢二醇可引发自由基反应。 有些毒物进入机体后，首先与细胞浆蛋白或核蛋白共价结合，影响细胞的正常代谢过程或信号传递系统。同时，与核蛋白共价结合也必将对细胞生长、繁殖和分化等的调控产生重要影响。 * 5.2 与核酸的共价结合 5.2.1 毒物与核酸共价结合的意义 5.2.2 毒物与核酸共价结合的方式 5.2.3 毒物与核酸共价结合的分子机制 5.2.4 核酸加合物的类型 * 5.2.1 毒物与核酸共价结合的意义 毒物与核酸共价结合成不同类型加合物后，引起不同的生物效应，包括细胞毒性、诱变作用、活化癌基因、细胞癌变等。 毒物与核酸的共价结合是研究化学毒物致癌作用的热点。 一旦毒物与核酸共价结合成加合物，致癌过程即已启动，随后进入促进和发展阶段。 DNA加合物形成是化学致癌过程中一个早期可检测的关键步骤，其可作为接触致癌物的量化标志。 DNA加合物也是判断遗传毒性致癌物的生物标志之一。但由于人