注射剂中不溶性微粒之忧.pdfVIP

医药经济报/2009 年/6 月/4 日/第B05 版 药事 注射剂中不溶性微粒之忧 煤炭总医院 吕强 崔嵘 陶维良 青岛阜外心血管医院 张琳 北京医院 袁华 文 吕强 崔嵘 陶维良（煤炭总医院） 张琳（青岛阜外心血管医院） 袁华（北京医院） 注射剂是药品应用的特殊形式，已有百年历史，但同时注射剂的不良反应也引起了人们的普 遍关注和研究，尤其是近几年来人们对注射剂中不溶性微粒正进行深入的研究。 所谓注射剂中的不溶性微粒，是指药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质， 其粒径在 1～50 μm 之间，肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害粒子（以下简称“微粒”）。大 量的动物实验和人体解剖结果证明，微粒会产生一时难以发现的、潜在的严重危害。本文作者对 如何有效清除注射剂中的不溶性微粒进行了全面的药学研究。 微粒危害极大 早在20 世纪30 年代，就有众多学者报告了微粒带来的危害；到了60 年代末，有关微粒危 害的报道急剧增多，所研究的范围日趋广泛而深入；70 年代，微粒造成临床危害的观点已为医药 界普遍接受。学者们研究了微粒的去除方法，制定了限度标准，并正式载入国家药典。 炎症反应 输液可引起静脉炎、肺动脉炎。Brown 等人在临床中发现，输液可引起静脉炎， 其原因可能是多方面的，如药液的渗透压过高，药物本身可直接刺激组织而产生炎症反应，但最 主要的是输液中微粒过多。粒子异物可引起血栓形成，造成局部堵塞及供血不足，组织缺氧而产 生水肿和炎症。 肉芽肿 肉芽肿是机体的一种增生反应，可直接干扰肺、脾、脑、心、肝、肾等脏器的机能， 甚至危及生命。1955 年Bruning 报道，在210 例患肺血管肉芽肿的小儿尸检中发现 19 例是由纤 维所造成的。这些病例的共同点是，他们生前都曾大量用过静脉输液。Bruning 认为，纤维是由 输液所引入，随血流进入肺毛细血管，引起巨噬细胞增殖而造成肉芽肿。 人体最小的毛细血管直径5.0 μm 左右，人们曾认为只有大于5.0 μm 的微粒才可能阻塞毛细 血管。而今已有定论：微粒的危害及其致害程度不仅与微粒的数目有关，而且与微粒的理化性质 和空间构型有关。小于毛细血管直径的细小微粒也可以引起肉芽肿。微粒异物特别是纤维，容易 刺激组织增生形成肉芽肿，而肺脏是主要受害部位。 栓塞 1963 年Chason 等报道了棉花纤维引起的脑血管梗塞症。他们对曾做过颈动脉虹管造影 而死亡的患者的脑、脊髓、脊柱神经等镜检时，发现 12 例有因纤维引起的损伤；10 例有血栓； 有8 例其软脑膜小动脉内、枕叶小动脉内和中脑外周都分布有微粒异物；有1 例其脑枕顶连接部 位左上方的软脑膜动脉有大量纤维，并被异物巨细胞所包围；另l 例的病理切片中发现由于血栓 形成，引起动脉壁结构模糊不清。同时，Chason 等还认为栓塞的原因是由于造影剂多含碘化合物， 其在常温下较稳定，长期储存及储存条件的不宜，都会使造影剂产生微粒。 微粒堵塞的部位容易发生在脑、肺、肾、肝或眼底，从而造成不同程度的坏死或损伤。 肿瘤、癌症 有人报道，石棉可引起肺纤维化和癌症。静脉中若含有7～12 μm 的微粒将会引 起致癌性反应。淋巴管肿瘤、胸膜和腹膜间皮瘤也可由与石棉纤维大小相似的玻璃微粒或氧化铝 引起。1978 年Flaum 报道，由于注射液中细小石棉纤维经注射后在体内沉积，引起肺纤维化和致 癌。因此，美国FDA 规定，在注射液生产中必须排除使用石棉或其他可能放出纤维的滤器。 另外，药物生产中难免有机械磨损而脱落的金属混入输液。给小鼠和家兔注射含金属铍的输 第1 页 共3 页 液后，发现动物产生骨肉瘤和癌症。静注镍可使大鼠不同部位产生肉瘤和癌症。注射铁、钛、铬 等金属也可使不同动物产生各种癌症。 热原样反应 1973 年，Vignon 将含有橡皮屑、纤维、CaCo3 等微粒的注射液给家兔静脉输入， 引起家兔体温的改变，这可能是微粒引起热原样反应。我国学者也注意到中药注射液在临床上的 热原反应，同时对注射剂的微粒进行了深入研究。 其他 1973 年Katz 的研究表明：一些异物（如玻璃粒子、胶体粒子等）进入血管在临床上也 可造成危害。1981 年，我国《药学通报》报道了