生物制剂First-In-Human 临床试验 - 财团法人医药品查验中心.PDF

生物製劑First‐In‐Human臨床試驗： NOAEL或 MABEL ？  1 王蓉君   前言  在 2006 年3月 13日，一個由德國烏茲堡泰基因羅公司（ TeGenero ）研發的 「超級抗體–TGN1412 」所進行的“first‐in‐human＂的臨床試驗，導致六名健康 志願受試者之嚴重危及生命安全的細胞素風暴（cytokine storm ）事件，六名受試 (1) 者全都進入了加護病房 。此事件之後，高風險性生物製劑（high‐risk biologics ） 諸如單株抗體，其由臨床前進入第一期臨床試驗（ from  pre‐clinical  to  first‐in‐human clinical trial ）的安全性，遂引發極度的重視；其後，美國與歐盟的 法規單位對於1995 年1月至 2007 年6月期間在歐美上市的生物製劑之安全性議 題，所採取的因應之道進行廣泛的探討 (2) 。目前在國際上已有十多個單株抗體製 劑取得法規單位的核可上市，它們以標靶治療（targeted therapies ）的方式，提 供諸如癌症、器官移植後的排斥、自體免疫疾病、感染性疾病等疑難雜症另一個 治療方式的選擇；而高風險性生物製 劑由臨床前進入第一期臨床試驗 first‐in‐human的安全性與劑量選擇，遂成為此類藥物研發過程的重要課題。   NOAEL 與最大安全起始劑量（maximum safe starting dose ）  如何選擇一個 first‐in‐human臨床試驗的安全起始劑量，以往已有諸多的計 算方法與文獻討論；美國 FDA曾於 2005 年7月公布一份法規指引，指出健康志 願受試者參與臨床試驗時，有關試驗藥物安全起始劑量的選擇共包括五個步驟， 分別為：(1)在毒理研究中確認 NOAEL （mg/kg ）的劑量；(2)將動物的 NOAEL 劑 2 量轉換成為 Human equivalent dose, HED （mg/m ）；(3)選擇 HED 劑量的最適當的 物種；(4)選取一個安全係數，將 HED除以安全係數後，獲得 Maximum  Recommended Starting Dose （MRSD ）；(5)進一步的合併考量具有藥理活性作用的 劑量(3) ；此份由FDA所公布的法規指引並獲得業界的普遍採用。但高風險性生物 製劑上述安全性事件的發生告訴我們，在以往小分子藥物適用的 NOAEL‐based  methodology 來計算求取的起始劑量，並無法安全的適用在具有較大分子量且高 風險性的生物製劑之上。所以法規單位除了重新檢視高風險性的生物製劑已發生     1 財團法人醫藥品查驗中心執行長室   RegMed 2011 Vol.5 13 的安全議題之外，並在研發的法規要求上開始有新的方向，認為對於高風險性的 生物製劑應該以“具有藥理活性的最低劑量＂來做為 first‐in‐human的起始劑 量，於是開始有 MABEL （minimal anticipated biological effect level ）的探討。  MABEL 與最小生物活性效應（minimal biological effect ）  歐盟 EMA 遂於 2007 年9月新的法規準則中，提出對於 first‐in‐human臨床 試驗的藥物應如何辨識和降低風險的策略思考，其中並提到具有高風險性生物製 劑的安全起始劑量與 MABEL概念的介紹；關於高風險性生物製劑起始劑量的計 算選取，強調必須同時考量藥理（ pharmacology ）與毒理（toxicology ）的非臨床 試驗資料，併入所有生物體內、體外的藥動 /藥效（ PK/PD ）的資訊，並進一步整 (4) 合為 PK‐PD modelling的方式來加以考量 。