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设计性实验设计方案 肉桂酰哌啶的制备 应化二班 殷金昌 指导教师：张教授 一：文献综述 肉桂酰哌啶是具有广谱抗惊厥作用的肉桂酰胺类化合物，是抗癫灵的简化物。研究发现，肉桂酰胺类药物是PTK的抑制剂，并证明PTK抑制剂有抗癌活性，可以诱导白血病细胞的分化。 工业上制备肉桂酰胺有两种方法，为两步法和一步法，两步法通常以肉桂酸为原料，经两步反应制得肉桂酰胺。第一步反应将肉桂酸制成酰氯，第二步由肉桂酰氯与醇胺反应制得目标化合物[1]。对于肉桂酰氯的制备，肉桂酸与亚硫酰氯的摩尔投料比为1:1.08 ,反应温度控制在10—15℃，如N—（2—羟乙基）肉桂酰胺采用该制备条件时产率为52%。二步法的合成路线如下： 另一种方法为一步反应，是将肉桂酸、一氯乙酸、三乙胺和哌啶加入到容器中反应，直接会生成肉桂酰哌啶，相比于两步以上的合成路线，这种方法只需要一步反应即可得到目标化合物 ,并且后处理的方法简单 ，产率及产品纯度都有提高。投料过程为将先肉桂酸溶于二氯甲烷 ,加三乙胺 ,然后在冰盐浴下慢慢滴加氯甲酸甲酯 ,滴加完后在室温下继续搅拌1 h ,将乙醇胺溶于二氯甲烷 ，在冰盐浴下慢慢滴加到反应液中 ,室温下反应2 h。而后减压除去了溶剂。将反应液倒入冰水盐酸混合液中，有固体析出，并继续搅拌10 min。将固体滤出，干燥 ，粗产物用热水重结晶，即得产品，如N—（2—羟乙基）肉桂酰胺采用该制备条件时收率为 75 %，比采用二步法的产率要高很多。合成路线如下： 本次实验采用一步法，这种方法是对传统合成方法进行的改进，采用将肉桂酸与氯甲酸甲酯形成酸酐，未经处理就直接与乙醇胺反应得到目标化合物肉桂酰胺的方法，后处理简单 ，收率较高而且还降低了成本 ，适合大批量生产。反应物的投料比对产量及产物纯度有明显的影响。文献[2]中实验对投料比为肉桂酸∶ 乙醇胺 = 1∶ 1； 1∶ 1.5 ；1∶ 2均进行了试验研究。结果表明投料比1∶ 2为适合 ,这是因为乙醇胺分子中有两个可与酸酐发生反应的基团 (—NH2 和 —OH) ,虽然—NH2 与酸酐的反应比—OH大 ,但如果酸酐的量偏高 ,而乙醇胺的量相对不够，则乙醇胺的氨基发生反应后还可能由—OH 与过量的酸酐反应 ，使副产物增加。该反应是放热反应 ，因此滴加氯甲酸甲酯和乙醇胺时要在冰盐浴下慢慢滴入 ，使反应平稳进行且减少副反应。滴加完试剂后 ，反应温度控制在室温下就能进行。目标化合物的粗产物我们尝试用乙酸乙酯和热水两种方法重结晶 ,结果表明产率相差不大，为节省试剂 ,采用热水重结晶 ,得到产品纯度很高。用改进的方法可一步制得的目标化合物 ,而其方法的后处理简单 ,产品的产率及纯度都有提高 ，为生产提供可行的合成工艺。 二：实验目的与原理 本次实验采用一步法制备肉桂酰哌啶，合成方法如下： 三：实验试剂 肉桂酸、二氯甲烷、三乙胺、氯甲酸甲酯、哌啶 四：相关有机物的物理常数 相对分子量 性状 熔点℃ 沸点℃ 密度 溶解度 肉桂酸 148.17 白色至淡黄色粉末 133 300 1.245 易溶于乙醇石油醚微溶于水 二氯甲烷 84.93 无色液体易挥发 39.75 1.3255 能与乙醇、乙醚混溶 三乙胺 101.19 无色油状液体 -114.8 89.5 0.7 溶于乙醇、乙醚微溶于水 哌啶 85.15 无色澄清有恶臭 -7 106 0.86 溶于水、乙醚、乙醇 氯甲酸乙酯 108.52 无色液体 95 1.1403 能与乙醇、乙醚混溶几乎不溶于水 五：实验操作 将1.2g的肉桂酸溶于 24 mL 二氯甲烷 ,加2ml 三乙胺 ,然后在冰水浴下慢慢滴加1.2 mL氯甲酸甲酯，滴加完后在室温下继续搅拌1 h，将1.3 mL哌啶溶于8 mL 二氯甲烷 ，在冰盐浴下慢慢滴加到反应液中，室温下反应2 h。 先常压再减压除去了溶剂。用水和碳酸钠溶液交替洗涤固体，最后用大量水洗涤干净。有固体析出 ,将固体滤出 ,干燥 ,得白色固体。取微量的干燥产品，用二氯甲烷溶解，分别做TLC检测和气相色谱检测。 六：实验装置图 七：参考文献 [1]张景生.N-2-羟基乙基肉桂酰胺制备条件的研究[J].山西大学学报（自然科学版）,2001,24(3):244-245 [2] 修景会,权迎春,郑光浩等. N-2-羟基乙基-肉桂酰胺的合成工艺研究 [J].化学试剂,2009,31(8):663-666 [3]许景峰，肌松药羟乙桂胺的合成[J].医药工业,1989,12(2):78 [4]丁平羽,于德泉. N-取代苯甲酰甲基肉桂酰胺化合物的合成[J].中国药物化学杂志,1997,3(23):23-27 [5]王帅,胡国辉,姜集苗等. 两个新的肉桂酰胺衍生物的合成[J].温州医药学学报,2010,40(5)