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MDS的发病机制骨髓增生异常综合征( MDS ) 是一组具有造血干细胞异质性的克隆性疾病, 伴有血细胞质和量异常。其特点为主要发生在老年人, 男性多于女性; 外周血一系或三系血细胞减少, 常为全血细胞减少; 病态造血，高风险向急性白血病转化[1]。原发性MDS 病因不清, 继发性MDS 可由恶性血液病( 恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤) 及体瘤( 卵巢癌、肺癌、消化道肿瘤) 化疗、放疗引起。目前MDS的发病机制仍不完全清楚, 研究显示其发病与遗传、免疫、环境等多方面因素有关。目前仍不能确定MDS是起源于造血干细胞阶段还是定向祖细胞阶段。对于MDS的细胞和分子基础以及“早期”MDS如何进展到“晚期”MDS 或AML, 我们仍不十分清楚， 但是已清楚的是, MDS 具有与AML不同的生物学特征。因此, 较好地了解有关特征, 有助于依据MDS细胞遗传学、免疫学和骨髓微环境异常的特点, 更合理地选择治疗方案。本文就近年来对MDS发病机制的一些新的认识作以下介绍。1. 基因改变已有研究证实，多种基因的异常在MDS的发生、发展、转归中发挥重要作用。这些基因包括ras、 fms、Evi1、WT1、FLT3、JAK2、STAT5、Fas/FasL、bcl-2家族、Chk2/hCd-sl、IRF1、AML1、P53、D1k、Tec、GSTT、GSTM微卫星序列等。1. 1 生长调节基因Ras基因家族及其信号传导通路在肿瘤发生中的作用已经被证实,有研究表明在MDS中有10% ~ 40% 存在ras基因的点突变, ras基因突变率因MDS的类型而异, 以慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)突变率最高。ras基因突变与患者的预后密切相关, 有ras基因突变者预后较差, 且易发展为急性髓细胞样白血病(AML) [2]。fms基因编码人集落刺激因子-1(CSF-1)或巨噬细胞的细胞表面受体, 表达依赖配体酪氨酸激酶的活性, CSF-1可提高单核巨噬系统造血细胞的增殖和分化, fms基因区域与造血系统疾病密切相关。越来越多的证据表明[3], 编码子969 的点突变与早期MDS亚型的发生有关。1. 2 细胞周期调控基因细胞周期调控基因, 如周期素( cyclin)、周期素依赖性激酶( CDK )及CDK 抑制剂( CK I) p15 INK4b 和p16INK4b等异常表达, 在许多肿瘤的发生中起着重要作用, 目前研究较多的是p15INK4b 基因。p15 INK4b 基因启动子区域内CpG 岛的高度甲基化在MDS中发生率较高。Solomon[3]等研究发现近61% ( 25 /41)的MDS患者存在p15 INK4b基因的甲基化, 该基因的甲基化与骨髓存在原始细胞数量明显相关, 序贯分析表明甲基化随着疾病向AML转化而增加。在MDS 诊断早期及疾病发展过程中均可发现p15INK4b甲基化, 而且与MDS 的AML转化有关。这可能在MDS的发病机制中起重要作用。EvI- 1定位于染色体3q26, 为一原癌基因, 与髓系恶性肿瘤的发生密切相关, 原发性癌基因EvI-1的过度表达在慢性髓细胞样白血病和MDS 向AML 转化中的作用已经被证实。除了上述基因外, 研究表明细胞周期调节蛋白E ( cyclin E )异常表达在MDS的发病中也可能起着重要作用。但是否与向白血病转化相关尚需进一步研究[4]。1. 3 WT1基因WT1基因是一种肿瘤抑制基因编码锌指蛋白转录因子, 位于染色体11p13q上, 最初在研究Wilmls肿瘤的病理时发现, 在儿童Wilmls肿瘤中及生殖泌尿系统的发育中起着重要作用。一直被认为是抑癌基因, 但在白血病中的研究却揭示WT1基因在正常骨髓中低表达, 而在白血病细胞中异常表达, 起着癌基因的作用[5], 是一个泛白血病标记。近年来也有一些学者研究了WT1表达异常或突变在MDS 发病中的意义, 揭示WT1表达增高主要见于高危组MDS 患者, 并且WT1的表达水平与病情进展密切相关, 经有效化疗或干细胞移植后WT1 转阴。1. 4.FLT3基因FLT3又称胎肝激酶2( FLK2) 或干细胞酪氨酸激酶1(STK) , 属于Ⅱ型受体酪氨酸激酶家族成员, 是AML中最常发生变异的基因, 其在造血祖细胞中被优先表达。FLT3基因的内衔接重复在20%的AML和3%的MDS中被发现, 且FLT3的异常在难治性贫血伴原始细胞过多(RAEB)中较难治性贫血(RA) /环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(RARS) 更为多见, 这种变异的出现多提示预后不良及从MDS向白血病转化的高风险性[2]。1. 5.JAK2及STAT5基因JAK家族, 是一种非受体型酪氨酸激酶, 目前发现4 个家族成员: JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。家族中不同成员参与不同类型的细胞因子信