石磊《药物合成反应》药合烃化反应.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 2. 醛、酮、羧酸衍生物的α-位的C-烃化 （1）反应通式 （2）反应机理 * （3）影响因素 * * 在不对称的酮的烷基化反应中，能形成相当复杂的混合物 * （4）应用特点 * 镇静催眠药 格鲁米特的中间体 维拉帕米的中间体 * * 五、烯胺的C-烃基化 （1）反应通式 （2）反应机理 * 烯胺的制备方法 * Why （3）应用特点 * 解热镇痛药氯索洛芬钠的中间体 * * 六、有机金属化合物作用下的C-烃基化 1. 格式试剂的C-烃化反应 * * * 2. 有机锂试剂作用下的C-烃化反应 有机锂的制备 * 六、相转移烃化 * 常用的相转移催化剂 PTC 季铵盐 冠醚 * * N-烃化 抗肿瘤药物唑来膦酸中间体 氯丙嗪 * O-烃化 降血脂药吉非罗齐中间体 抗心绞痛药雷诺嗪中间体 * C-烃化 * C-烃化与O-烃化反应 * 二氯卡宾 * * * * 2.反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等，因增加铵离子，有利于反应进行 * * * * * 卤代烃及烯需催化量的AlCl3，而醇因与AlCl3反应，至少需要等摩尔以上。 * ？？ Friedel-Crafts烃化反应易得到多烃基衍生物 芳烃：吡咯呋喃噻吩蒽萘苯 * 羟基及烷氧基是比烃基更强的释电子取代基，但由于催化剂可以与氧原子络合，及降低了催化剂的活性，也令烷氧基失去释电子能力。 芳胺尤为如此。 基本无合成意义 * 催化剂： 质子酸：多用于烯烃及醇的催化，HFH2SO4P2O5H3PO4 Lewis酸：高活性的AlX3，中等活性的FeCl3、 ZnCl2和低活性的BCl3、BBr3、SnCl4、TiCl4等 * Lewis酸中以无水AlCl3最为常用：催化活性强，价格便宜 镇咳药地步酸钠中间体 AlCl3不宜用于多π-电子的芳香杂环如呋喃、噻吩等；芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，常引起去烃基副反应。 * 溶剂： 使用过量的芳烃为溶剂，可提高单取代芳烃的选择性 非极性溶剂：CS2、石油醚、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷和四氯化碳等 极性溶剂：硝基苯、硝基甲烷和硝基乙烷 溶剂有时对反应结果有较大影响 * 温度： * （4）烃基的异构化 * * * 所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。 * 用BF3，H2SO4，FeCl3及其它催化剂时，主要得到对二烃基苯。 （5）烃基的定位 * * （6）应用特点 止泻药地芬诺酯中间体 抗肿瘤新药他米巴罗汀中间体 * 醇为烃化剂 * 烯烃为烃化剂 * 其他烃化剂 * 其他烃化剂 * 扑尔敏 * 四、羰基化合物α-位的C-烃基化 （1）反应通式 1. 活性亚甲基化合物的C-烃化 吸电子基团R′ 的强弱顺序为： * （2）反应机理 * （3）影响因素 烃化剂：伯卤代烃或伯醇磺酸酯最好，叔卤代烃易消除 碱：根据活性亚甲基化合物上氢原子的活性可选用不同的碱 溶剂：不同的溶剂能影响碱性的强弱，进而影响反应速率 * （4）应用特点 * 单烃化或双烃化： 二卤化物 * 喷妥维林 中枢性镇咳药 抗心律失常药 丙吡胺 * 哌替啶 中枢镇痛药 * 引入烃基的次序 大小次序？？ 先大后小，88％×87％＝76.6%；先小后大， 89％×75％＝66.8% * 能否用上例的方法，why？ * 引入两个异丙基： 说明什么？ * O-烃化与C-烃化的竞争 Cl % 90 10 Cl 81 19 Cl 53 47 Cl 54 46 DMF Br 67 33 DMF I 99 1 X 1：极性非质子溶 剂中，O-烃化 产物比例增加； 2：R相同时， 有利于C－ 烃化的顺序： IBrCl * X相同时，仲伯，饱和不饱和；有利于 O－烃化产物 * 副反应： 如何避免？