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关注2型糖尿病新型治疗模式—DeFronzo教授中国巡讲论坛报道 应对“八重奏”复杂病理生理学机制的挑战 4月26日，北京。一场精彩的演讲进入尾声，现场爆发了以往学术会议中少有的热烈掌声，演讲者为去年美国糖尿病学会（ADA）年会班廷（Banting）奖和欧洲糖尿病研究学会（EASD）克劳德伯纳德（Claude Bernard）奖获得者、美国德克萨斯州立大学健康科学中心糖尿病分部主任拉尔夫·安东尼·德弗龙佐（Ralph Anthony DeFronzo）教授，他应湘雅论坛之邀，来中国广州、长沙、北京、上海四地进行巡回演讲，会议由中美上海施贵宝制药有限公司承办，陈家伦、李光伟、纪立农、翁建平、周智广和李焱等教授分别担任各地巡讲的主席或嘉宾讲者。DeFronzo教授通过对2型糖尿病（T2DM）发病机制的深入阐述，提出了基于病理生理机制的治疗模式，在各地均激发了与会专家的热烈讨论。现摘编北京站的精彩内容与大家分享。 2型糖尿病新型治疗模式 病理生理学机制演变：从“三重奏”到“恶兆八重奏” 对T2DM自然病程的研究表明，胰岛素抵抗早在糖耐量正常时就已出现，至糖耐量异常（IGT）阶段，胰岛素敏感性下降幅度已达到或接近最大程度。糖尿病预防计划（DPP）研究也表明，IGT人群具有最大或几乎最大程度的胰岛素抵抗，β细胞功能丢失约80%，糖尿病视网膜病变发病率约10%。 T2DM的病理生理机制最初包括肝糖生成增加、肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损，被称为“三重奏”。然而，事实复杂得多。脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解作用增强，游离脂肪酸释放入血增多，成为T2DM的第4种病理生理机制，被称为“不协调的四重奏”。 此后，研究发现，T2DM患者还有肠促胰素（GLP-1）作用减弱，是“精粹的五重奏”，使得GLP-1类似物应运而生。T2DM患者还存在胰岛α细胞分泌胰高血糖素增加以及肝脏对胰高血糖素敏感性增加，近来又发现，T2DM患者存在肾脏对滤过葡萄糖的重吸收增加，上述情况分别被DeFronzo教授称为“尖锐参差的六重奏”和“割裂的七重奏”。这些机制与中枢神经递质功能障碍一同被称为T2DM的“恶兆八重奏”。 DeFronzo教授表示，要预防进展性的β细胞功能衰竭，必须在T2DM自然病程的早期开始治疗，应基于T2DM的病理生理机制，联合使用多种药物，以纠正多重病理生理缺陷，而不是简单的降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平。 探讨有效治疗策略：改善胰岛素抵抗，保护β细胞功能 DeFronzo教授通过分析药物对T2DM不同病理生理学机制的影响，对几种有效的T2DM治疗药物进行了阐述和思考。 改善肝脏和肌肉胰岛素抵抗：二甲双胍和噻唑烷二酮（TZD）类药物分别通过单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）通路和胰岛素信号传导通路，抑制肝糖生成，增加胰岛素敏感性。 抑制脂解作用：仅TZD类药物具有。 改善β细胞功能：包括TZD类药物吡格列酮、GLP-1类似物，二肽基肽酶（DPP）-Ⅳ抑制剂的长期作用尚有待明确。DeFronzo教授表示，已有的研究均未显示磺脲类药物有改善β细胞功能的作用。在英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）中，单药治疗如磺脲类或二甲双胍都不能延缓β细胞功能衰竭，HbA1c逐渐升高，15年后患者都需转为胰岛素治疗。DeFronzo教授表示，他不使用α糖苷酶抑制剂，因其仅能使HbA1c降低0.5%~0.8%，作用较弱。他还特别指出，罗格列酮增加心血管事件危险，部分原因可能是罗格列酮升高LDL-C和ApoB水平，由此美国FDA对其做出黑框警示。 减少并发症：UKPDS研究显示，使用二甲双胍治疗的超重患者有显著的微血管和大血管获益，微血管并发症减少29%，心梗、卒中等大血管病变分别减少39%和41%，糖尿病相关死亡危险降低42%。DeFronzo教授强调，对于非肥胖患者二甲双胍的益处也是相同的。 基于病理生理机制的治疗模式：生活方式干预+三联药物 与ADA/EASD共识不同，DeFronzo教授建议对患者开始就使用生活方式干预+三联药物治疗（二甲双胍+吡格列酮+GLP-1类似物）。二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用，GLP-1类似物和吡格列酮可以保护β细胞功能，二甲双胍和GLP-1类似物则能够抵消TZD引起的体重增加。另外，二甲双胍和吡格列酮都是胰岛素增敏剂，不用担心发生低血糖等不良反应。这3种药物联合使用能够充分发挥益处，达到最大效益，有望使HbA1c6.0%。 二甲双胍——T2DM基础用药 纪立农教授指出，治疗T2DM的关键是纠正病理生理学异常如胰岛素抵抗和分泌不足，全