[ 8 ]在过去的二十年中晚期乳腺癌化疗的治疗主要是基于蒽环类药物 .doc

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[ 8 ]在过去的二十年中晚期乳腺癌化疗的治疗主要是基于蒽环类药物

The raltitrexed-vinorelbine combination: a phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic trial in advanced breast cancer 雷替曲塞-长春瑞滨联合治疗方案:在晚期乳腺癌患者中进行的I期药代动力学和药效学试验 Jean-Marc Ferrero Emmanuel Chamorey Nicolas Magne′ Fre′de′ ric Leccia Re′my Largillier Mo?¨se Namer Ge′rard Milano Received: 16 May 2002 / Accepted: 21 August 2002 / Published online: 19 September 2002Springer-Verlag 2002 收稿日期:2002年2月16日 接收:2002年8月21日 网上出版:2002年9月19日 施普林格出版社2002 摘要: 目的:长春瑞滨联合胸苷酸合成酶(TS)靶向药物(如5-FU)已被证明在晚期乳腺癌治疗中具有确切的临床效果。雷替曲塞(RTX)也是一种TS抑制剂,我们最近发现他比5-FU更具优势,因为有证据表明其毒性更低且便于使用管理。我们在12例晚期乳腺癌患者中进行了VRB-RTX联合方案的I期临床试验,以证明其效果。 材料与方法:大多数对紫杉类-蒽环类药物的联合治疗表现为难治性。他们的平均年龄为51岁(范围33-70岁)。在为期三周的治疗周期中,RTX在第一天给药,VRB在第1天和第5天给药。我们最初计划使用三种剂量水平,VRB剂量从22.5-25mg/m2,RTX剂量从2.5-3mg/m2。 结果:总共进行了50个周期的治疗(平均每名患者4个周期,范围1-11),VRB最大耐受剂量(MTD)为25mg/m2,剂量限制毒性为3-4级中性粒细胞减少(7/16的周期和3/5的病人达到3MTD)9位预处理的病人可用于评价治疗效果,其中3人表现出客观应答(一个完全应答,2个部分应答,平均持续时间为26周,范围17-38周)。对所有药物(RTX通过LS-MS-MS检测,VRB通过HPCC-UV检测)进行了药代动力学研究。我们发现,RTX和VRB之间不存在药代动力学方面的相互联系,因为VRB的AUC在第1天和第5天没有明显变化。RTX的AUC与血液毒性之间也不存在相互联系。相比之下,平均VRB的AUC(第1-5天)与中性粒细胞绝对计数减少之间存在明显的相互联系(Emax模型,Hill常数=4.38±2.59,EC50=508±53.2ug.h/L,V=0.75,P=0.0013)。同样的联系也存在于血小板数量的减少方面,但统计学意义上的证明还不够充分。 结论:VRB-RTX联合方案对于晚期乳腺癌而言可能是一种有效地治疗选择。以门诊数据为基础,通过VRB药代动力学研究,我们发现这种联合方案表现出病人可以接受的毒性谱,对于紫杉类-蒽环类药物难治性病人而言,这种联合治疗方案具有很好的抗肿瘤活性。进一步研究的推荐剂量为VRB22.5mg/m2,,RTX3mg/m2. 关键词:I期临床试验,晚期乳腺癌,雷替曲塞,长春瑞滨,药代动力学-药效学研究 引言: 尽管我们在乳腺癌辅助治疗方面取得了很大进展,但仍有60%的患者会出现局部复发或转移[8]。在过去二十年中,晚期乳腺癌的化疗主要是基于蒽环类药物的使用,紫杉类药物的出现明显提高了蒽环类药物单独使用的疗效[5]。最近有关晚期乳腺癌治疗的一个策略就是在蒽环类药物-紫杉类药物联合治疗失败后加强二线治疗。 长春瑞滨在乳腺癌中的研究主要是与蒽环类药物结合在一起的[10]。长春瑞滨在转移性乳腺癌中也常常与其他药物相结合以强化其效果。有趣的是,在一项2期研究中,62例患者接受了5-FU与长春瑞滨联合治疗,其客观反应率为65%,中位生存期为100周[6]。最近的临床试验进一步证实了这种药物联合方案的疗效[1,12,15,20,21].以5-FU为基础的化疗由于二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的缺乏往往具有严重的毒性[13],而DPD是5-FU分解代谢的关键酶[6]。此外,在5-FU治疗过程中,女性较男性更容易出现DPD缺乏综合征[14].因此,我们需要寻找5-FU的替代药品以使其可以与长春瑞滨联合使用。正如5-FU一样,雷替曲塞是一种熊苷酸合成酶抑制剂,且其清除由于不依赖于DPD而比5-FU更具优势。雷替曲塞与5-FU相比会表现出较低的毒性[11]。另外,由于雷替曲塞可以进行较为简单的月度给药管理,因而减轻了患者和医护人员的负担。而且,雷替曲塞作为单药在晚期乳腺癌中已被证明具有良好的抗肿瘤活性[19]。总体来说,在晚期乳腺癌治疗中,雷替曲塞与长春瑞

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