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胃癌及microRNA探究进展【关键词】microRNA;肿瘤;胃癌 【中图分类号】R735.2【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)16-019-2 胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤,在我国每年约有40万新发病例,近30万人死于胃癌[1]。深入探讨胃癌的发病机制对于胃癌的预防、治疗以及提高生存率有重要意义。microRNA是新发现的一类含有22～28个核苷酸的非编码小分子单链RNA,广泛存在于真核生物中。microRNA通过与靶mRNA的3UTR的碱基互补结合,促进靶mRNA的降解或抑制翻译,从而调控靶基因的表达,影响细胞的增殖、分化和凋亡等过程。目前研究认为,一些microRNA与肿瘤关系密切,可通过不同信号通路直接参与调控肿瘤的发生、发展和转归过程[2]。 1microRNA的发现及命名 1993年,在秀丽新杆线虫的突变体中,Lee等利用遗传分析的方法发现了第1个长约22个核苷酸的小分子RNA[3],命名为lin-4。这种RNA只在线虫发育的第1、2期大量表达,促进线虫从第1期向第2期过渡,时序性地调控胚胎的后期发育。2000年,Reinhart等在线虫体内中发现了另一种类似的具有转录后调节功能的小分子RNA,即let-7。它存在于幼虫第3、4期及成虫期,决定线虫从幼虫向成虫的转变。这两种RNA都是通过识别及结合3UTR,从而抑制转录过程、下调相关蛋白的水平、调控生物体的生长发育等。随后,陆续许多实验室从线虫、果蝇、斑马鱼、人类、拟南芥和水稻等多种真核模式生物中发现了300余种这类RNA,科学家将它们统一命名为microRNA。 2microRNA的生成及作用机制 2.1生成 在细胞核内,microRNA的基因在RNA转录酶的作用下生成原始转录本,然后经RNA聚合酶Ⅲ作用,形成含茎环结构的前体microRNA,再由Ran-GTP依赖的转运蛋白和Exportin-5转移至胞质内。Dicer酶将茎环结构剪切成双链RNA片段,并整合到RNA诱导沉默复合体中,其中一条链降解,另一条生成成熟的microRNA,保留在复合体中。 2.2作用机制 在多数植物体内,microRNA与靶mRNA几乎能够完全互补,通过RNA干扰机制,单链microRNA与相关蛋白结合形成RNA诱导沉默复合体,能与靶mRNA的3UTR特异性结合,促使靶mRNA在特异性位点断裂,减低靶mRNA的转录水平。而在动物体内,由于microRNA与靶mRNA不能完全互补配对,microRNA主要通过抑制翻译,起到抑制靶基因表达的作用。部分研究揭示了更为复杂的作用机制,例如某些基因的3UTR是多个microRNA的作用靶点,提示可能多个microRNA联合抑制靶基因的活性。迄今,仍有不清楚的作用机制有待更进一步的研究。 3microRNA与肿瘤的关系 研究发现,正常细胞与肿瘤细胞的microRNA表达谱存在明显差异,且多数microRNA基因位于与肿瘤相关性弱的基因位点,由此推测microRNA在肿瘤形成过程中发挥重要作用。若microRNA在癌症中的表达水平上调,则为促癌基因,可下调抑癌基因的活性;若microRNA在癌症中的表达水平下调,则为抑癌基因,可下调原癌基因的活性。 3.1促癌作用 mir-155的最初前体是B细胞整合族非编码RNA。mir-155的高表达可见于B细胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤。编码mir-17族的基因位点在滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等多种肿瘤中出现扩增,导致mir-17族的高表达。mir-21是在恶性胶质瘤中发现的另一种异常高表达的microRNA。在培养的恶性胶质瘤细胞中下调mir-21,导致肿瘤细胞的凋亡。它在肿瘤发生中的作用可能与阻止肿瘤程序性细胞死亡有关,但其确切的靶基因还有待于证实。 3.2抑癌作用 有些microRNA基因可能通过控制细胞分化和凋亡,进一步抑制肿瘤发展。let-7家族是典型具有抑癌基因作用的分子,在肺癌、结肠癌等肿瘤研究中发现,let-7负调控原癌基因let-60的表达。结肠癌组织中,mir-143和mir-145的表达明显下调。在65%的慢性B淋巴细胞白血病患者的细胞中,mir-15a和mir-16-1通过抑制具有抗凋亡作用的Bcl-2蛋白的表达,发挥类似抑癌基因的作用。 4microRNA与胃癌 现阶段,围绕microRNA与胃癌的研究已经展开,实验研究发现了一些与胃癌关系密切的microRNA。92%的胃癌样本中mir-21呈高表达状态,提示mir-21可能作为胃癌有效的诊断标志物。Motoyama等的研究显示,在胃癌细胞系中,let-7抑制肿瘤相关蛋白HMGA2的表达。而在HMGA2