酒精代谢酶基因家族和酒瘾的关系.PDF

第六節 酒精代謝酶 基因家族和酒癮的關係 酒精(乙醇)在人體內的分解代謝，90%以上經由氧化途徑完成，包括 乙醇去氫酶 ( alcoholdehydrogenase，簡稱 ADH)、乙醛去氫酶 (aldehyde dehydrogenase、過氧化簡稱 ALDH)酶 (catalase)和細胞色素 (cytochrome P450s、特別是P450ⅡE1)。在in vitro 的研究實驗中，同 樣發現酒精(乙醇)的氧化代謝主要靠乙醇去氫酶 (ADH)及乙醛去氫酶 (ALDH)的催化作用(Crabb et al. 1993; Yin SJ,1996;Edenberg and Bosron,1997;Iwahashi and Suwaki,1985-8)，可分別將乙醇(ethanol)氧化 成乙醛(acetaldehyde)及乙酸(acetate) Bosron1992,1997) 。而乙醇去氫酶 (ADH)及乙醛去氫酶 (ALDH)等基因家 族上兩者又具相當程度的差異(Yoshida etal.1991; Yin SJ,1996;Edenberg and Bosron,199 謝酶 及其所產生的生理反應而言，擁有ADH2*2及ALDH2*2對偶基因型態 的人，因乙醛堆積造成諸多令人不舒服的身體反應，依此生理現象應不易 產生酒癮，但在整理國人研究報告中發現：被診斷為酒癮病患中，約有 30-35%擁有 *2/*2 保護基因，同樣亦約有15-20%酒癮病患擁有保護酒 ADH2 癮發生的ALDH2*2變異對偶基因(Chen et al., Lee et al.,1999)。為何擁有此類保護基因的人，在酒精代謝產物乙醛刺 17 激作用馬上造成臉紅、噁心、嘔吐、頭暈及心跳加速等不舒服現象，仍不 斷飲酒而發展成酒癮，實值得進一步探討研究其相關可能致病因素。許多 研究發現酒精代謝酶 對飲酒行為及未來發展成酒癮和引發身體內部器官 的損傷(如,肝、胃、胰…….)皆具有相當程度的影響，亦是一種重要的生 物決定因素(biological factor) (Agarwal and. Goedde,1992; Crabb et al. 1993; Yin SJ,1996;Edenberg and Bosron, 1997; Iwahashi and Suwaki,1998)。而酒精代謝酶 基因對酒癮的影響機轉如何，下面分別就 ADH及ALDH基因多型性和它們代謝，生理情況及臨床相互關連加以說明： 壹. 乙醇去氫酶 基因家族 (ADH) 和酒癮的關係 人類 ADH 是一複雜基因家族(gene family)，位於 4 號染色體長臂上 (4q22-24區)，目前已確定有7個基因，ADH1到ADH7，希臘文字上的名 稱分別為α、β、γ、π、χ、µ，而 ADH6 目前尚無希臘文字的統一命名 (Yin et al 1990; Yoshida et al.1991; Duesteret al 1999)。ADH 基因家族中，同一類同功酶 的胺基酸序列相同性達90%，既使不同類彼 此之間的胺基酸序列亦約有60%相同(Yin et al., 1999; 尹士俊, 2001)。而 Iwahashiand Suwaki,1998)。第一類(class1) 包括α-ADH,β-ADH，γ-ADH 即是ADH1,ADH2,ADH3。第二類(classII)有ADH4 (π-ADH)；第三類(class III)有ADH5(χ-ADH)；第四類(class IV)有ADH7(µ-ADH)；其中第一類 18 的km值低(對乙醇的km值小於5mM)，為主要負責將體內乙醇氧化代謝 成乙醛。而第二、三、四類由於km值高則無法有效參與體內乙醇的代 謝。在第一類ADH的基因家族中，ADH1主要分佈在小孩肝細胞中。而 ADH2、ADH3大部份分佈於成人肝臟細胞，亦為ADH酶 家族中，負責將乙 醇氧化代謝成乙醛的主要酵素(Edenberg and al.,1996)。故研究ADH基因和酒癮是否有關，主要探討分析ADH2及ADH3 等基因，而 ADH2和 ADH3各別又具有功能多型性(functional polymorphism)，其對偶基因的變異分別為