从指引与实践中加深对危重病人侵袭性真菌感染的认识.DOC

在指南与实践中加深对危重病人侵袭性真菌感染的认识 Insights into invasive fungal infections in patients with critical illness: Interactions between guidelines and practice 翁心华 朱利平 (复旦大学附属华山医院感染科 200040) 随着骨髓移植、实体器官移植、肿瘤化疗、大剂量广谱抗菌药物的长期应用，以及糖皮质激素、免疫抑制剂的广泛应用等因素，侵袭性真菌感染(IFI)的患病率和病死率显著上升。为此，近年来在此领域也有较多新进展，如诊断方面建立了肺部高分辨CT早期诊断侵袭性肺曲霉病，开展了血清曲霉特异性抗原检测(半乳甘露聚糖试验, GM试验)，以及血清真菌特异性抗原检测[(1→3)-β-D－ 二、抗真菌药物的合理选择 两性霉素B仍然是我们不可或缺的一线抗真菌药物，如隐球菌脑膜炎的治疗，尽管氟康唑能很好地透过血脑屏障，但迄今为止两性霉素B依然是隐球菌脑膜炎治疗的首选药物。尤其是近年来随着对IFI认知度的加深，我们看到除了最为常见的念珠菌、曲霉外，其它致病性真菌也在逐渐增多，诸如接合菌(毛霉、犁头霉、根毛霉等)、尖端赛多孢、马尔尼菲青霉、组织胞浆菌等，在临床实践中也会时有发生。像接合菌感染，病情极为凶险，病死率极高，而两性霉素B是目前唯一对接合菌有效的药物（国外已上市的泊沙康唑对接合菌也有效），但其不良反应大大制约其广泛应用，特别是危重病人都存在不同程度的重要器官功能障碍。两性霉素B脂质制剂虽能显著降低其不良反应，但费用相对昂贵，使其应用受到一定限制。 目前治疗IFI常用的还有三唑类、棘白菌素类和嘧啶类抗真菌药物，我们在具体选择时主要根据两方面来考虑：首先，要确定采用哪种治疗策略，是预防治疗、经验性治疗，抑或确诊治疗，由此参照指南选择相应治疗药物。其次，根据病人感染病原菌、部位、病情轻重以及药物敏感性试验来确立个体化的治疗方案。但有一点是值得注意的，即现有的任何一种抗真菌药物都不能对所有真菌具有抗菌活性，每种药物的局限性就应注意规避。如氟康唑对克柔念珠菌天然耐药，对光滑念珠菌抗菌活性差，对丝状真菌不具抗菌活性；伊曲康唑、伏立康唑对接合菌无效；两性霉素B对葡萄牙念珠菌、土曲霉活性差；卡泊芬净、米卡芬净对隐球菌、镰刀霉、接合菌无效。 三、抗真菌药物安全性的密切监测 了解各类抗真菌药物的安全性，对IFI的有效治疗有着重要的临床意义。譬如，在抗真菌药物治疗过程中均可以出现不同程度的肝损害，但如何鉴别是否为药物性肝损害确实十分困难。近20多年来有关药物性肝炎的诊断方法及标准在不断地完善，但迄今为止评价药物性肝损害的标准仍存在很大争议。原则上在应用抗真菌药物治疗过程中，如果血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）轻度升高肝功能不全临床表现，可在密切监测肝功能的基础上继续用药升高正常5倍出现肝功能的临床表现，应考虑停药应密切监测肝功能。轻中度肝功能唑类药物应密切监测肝功能唑类药物严重肝功能障碍病人Child-Pugh评分9分)则应权衡利弊，酌情应用。此外，近年有研究发现，伏立康唑的药物性肝损害与血药浓度密切相关，随着血药浓度的增加，其肝损害发生率明显增高[5]。而药物基因组学的研究进一步指出，伏立康唑主要经过CYP2C19酶代谢，编码该酶的CYP2C19基因存在明显的遗传多态性和人种间差异性。根据CYP2C19酶的活性，CYP2C19基因型分为纯合快代谢型、杂合快代谢型和慢代谢型，当不同基因型病人接受同等剂量的伏立康唑时，杂合快代谢型和慢代谢型病人的血药浓度会较纯合快代谢型高2～4倍。而黑人与白种人慢代谢型存在的比率为2%～5%，亚裔人群则高达20%[6,7]。因此，在我国应用伏立康唑过程中更应密切监测其血药浓度，最好能开展CYP2C19基因的遗传多态性分析，在基因水平预测药物代谢及对安全性的影响，有利于药物剂量的预先调整。棘白菌素类药物卡泊芬净经肝脏水解和N-乙酰化途径代谢，米卡芬净也经过非氧化代谢，故主张在轻度肝功能障碍(Child-Pugh评分5～6)时不需减量，中度肝功能障碍(Child-Pugh评分7～9)时需减量。但目前尚无重度肝功能障碍(Child-Pugh评分9分)病人的用药研究，仅建议进一步减量或停药[8]。两性霉素B可导致肝毒性发生，但国外报道所致肝损害较为少见，而国内学者报道其发生较为明显，是其最常见不良反应之一。我们的统计资料也显示，高达43%病人会发生肝损害，且与两性霉素B的累积剂量以及有无肝脏基础疾病密切相关，有肝病病人应用两性霉素B治疗隐球菌脑膜炎时，发生肝功能异常的危险系数是非肝病病人的15倍，其中有1例肝炎肝硬化病人发生严重药物性肝损害而死亡[9]。因此，我们高度关注各类抗真菌药物的安全性时，应做到权衡