来自Actinomycetes的抗生素︰ 回到未来 - 微生物学系.DOC

來自Actinomycetes的抗生素︰回到未來 應該列出主要的參考文獻 Antimicrobials from Actinomycetes: Back to the Future Richard H. Baltz 本文翻譯，缺乏整理 翻譯不夠通順 Actinomycetes為現今與未來都是許多許多臨床使用抗生素的源頭 摘要 *Actinomycetes是許多臨床重要抗生素的來源，大多數太複雜了而不能被化學合成。 *actinomycete 額外生產的抗生素可透過對新式的添加培養和全細胞篩選方法從土壤和海洋沈澱物中發現。 *合併的生化合成法能產生很難用藥用化學製造的複雜抗生素衍生物和其他二次代謝物。 *定序 actinomycete 基因體可提供設計新穎的抗生素有用的洞察力。 羅馬兩面神Janus能同時往前和往後看。Janus效應為與公司行政長官的效率有關，加利福尼亞商業大師 James Kouzes 與 Barry Posner 認為回顧最長的行政長官也是最提前作有效計畫的那些人。 就抗生素的發現而言，我們考慮過去以提升我們的遠見。近來，發展前景貧瘠，尤其在幾家大的醫藥公司最近放棄他們的天然產品和傳染病研究計畫之後。 而且，儘管擁有強有力的實驗工具(例如基因體學，合成的化學和高產率胞外篩選)，我們仍不能鑑定新抗生素。 考慮過去 大多數臨床使用抗生素是來自actinomycetes或者真菌直接的天然產品或者半合成品的衍生物。大多數那些產品，包括erythromycin 和其衍生物，vancomycin 和teicoplanin，cephalosporins，rifamicin，tetracyclines 和daptomycin，是由全細胞抗生素篩選程式發現。同時，近年來建立的目標基處研究使用細菌遺傳學，合成化學的發現的來臨，高產率胞外篩選，還沒有產生任何符合臨床使用的抗生素且成功前景不樂觀。 針對病原體從 actinomycetes 和真菌萃取物篩選鑑定抗生素的傳統方法不再被認為為很炫的科學。然而，病原體的全細胞篩選可能讓人震撼。 對比起來，高產率胞外篩選取決於找到一個針對特定或假設目標有的活性。通常，它搜尋化學物的資料庫中能抑制病原體的一種酵素的。 如果化學物有如此活性，藥用化學家修飾他，確保滲透，穩定，毒性，在組織擴散，從身體適當的代謝。這樣的工作經常失敗。 在另一方面，actinomycetes或者全細胞培養液篩選迅速生物學誘發出生物活性，因為那些培養液只針對真正具有藥物性質或潛力的目標篩選，包括同時對多種物質篩選。全細胞篩選也為候選分子是否進入細胞的外部障礙以及對病原體的活性測試。 當我們考慮在胞外篩選的關鍵差別時，這“低科技”看來非常合乎邏輯。 但是很多醫藥公司停止倚賴這邏輯。相反地，開始使用基因體學，合成的化學和高產量，針對目標的對全部治療的地區進行篩選，包括的搜尋新式抗菌產品。他們如此做卻沒有先合理化這種方法。 Actinomycetes抗生素的代謝途徑複雜多樣 erythromycin 和streptomycin 生化合成路徑是至少5億年歷史，而vancomycin biosynthetic小路生化合成路徑，包括vancomycin抗性的機制 VanA，是至少2億年。其他抗菌的生化合成路徑似乎不這麼老，並且被用土壤樣品較不廣泛分佈。 通常，新生化合成路徑很可能不是到處散步並且難以發現。不過，生產抗生素的actinomycetes在土地是大量的。根據一些估計，全球土壤10名公分深包含1025-1026種 actinomycetes，但是只有107種在過去的50年中成為抗生素產品，為更進一步篩選留下許多的空間。 考慮土壤中actinomycetes生化合成路徑的分佈。 幾十年以前， 在鈕澤西 New Brunswick 的Rutgers大學的研究人員，與Boyd Woodruff 和他在鈕澤西 Rahway 的默克公司合作伙伴，在隨機收集土壤中的actinomycetes，發現 10% 有streptothricin，主要種類是Streptomyces。 Streptothricin約佔土壤actinomycetes 1%，tetracycline 和 actinomycin 約0.1%。難怪這些是最早發現的抗生素。 erythromycin 和 vancomycin 生化合成路徑少的多了。大約分別的機率為5 x 10-6 和1.5 x 10-5。雖然如此，他們在20世紀50年代被低產率的方法大量分離。很多其他抗生素，或許有2000種在1–2 x 10-7的機率被分離，包括最近被供臨床使用核准 准的 daptomycin。 我估計在每一個 actinomycete篩選到其他抗生素