三、 抑制蛋白质合成的抗生素.ppt

第二章 抗生素的作用机制 研究机制目的： 为临床应用提供理论依据 推动新抗生素研究从随机转向理性筛选 原始作用点：抗生素进入菌体内，最初作用于细菌的构造或代谢系统。 包括：细胞壁的合成、核苷酸和核酸的合成、蛋白质合成，能量代谢 一、 抑制细胞壁合成的抗生素 作用于细胞壁的抗生素有较好的选择性毒性 磷霉素、万古霉素作用于细胞壁粘肽合成的早期，而β－内酰胺类主要作用于细胞壁粘肽层的晚期，使细菌无法合成细胞壁 β-内酰胺类抗生素 主要作用于细胞壁肽聚糖合成晚期 对繁殖期细菌有杀菌作用，对静止期细菌无作用 ?-内酰胺类抗生素 14C青霉素标记实验证明细菌中有一些能与青霉素结合的蛋白，称为青霉素结合蛋白（PBP），它是一些与细菌细胞壁合成有关的酶（转肽酶、 D-Ala-羧肽酶） 青霉素抑制转肽酶机制：青霉素与肽聚糖末端的D-Ala-D-Ala的结构相似，替代底物与酶的活性中心结合 二、 作用于细胞膜的抗生素 1、膜功能受损：某些抗生素分子（如多粘菌素类），与细胞膜内磷脂结合，导致细菌胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。 2、膜通透性改变：两性霉素B和制霉菌素能与真菌胞膜上固醇类结合，致细胞膜通透性增加。有一定选择性：细菌胞膜缺乏固醇类，对麦角固醇(真菌细胞膜上的固醇)的亲和力比胆固醇(动物细胞膜上的固醇)高 3、离子载体抗生素 在分子内部螯合金属离子,形成配位结合的脂溶性化合物,有助于离子通过细胞膜的抗生素 作用是扰乱细胞膜的离子运输 三、 抑制蛋白质合成的抗生素 抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合成终止三阶段 抑制30S亚基（抑制蛋白质合成起始）:四环素类 抑制50S亚基（抑制蛋白质肽链延伸）:氯霉素、林可霉素类 、 大环内酯类 抑制蛋白质合成全过程 : 氨基糖苷类 第四节 抑制核苷和核酸的合成 一些抗生素抑制核苷的生物合成和核酸的聚合作用，多数是抗肿瘤，也有一些是抗细菌的，如利福霉素、新生霉素 放线菌素D 放线菌素D临床使用上仅限于抗肿瘤。 放线菌素D抑制DNA及RNA的合成 蒽环类抗生素：包括柔红霉素、阿霉素、阿克拉霉素A等，其作用机制: 嵌入剂 三元复合物：蒽环类药物、DNA、拓扑异构酶 结合细胞膜 产生自由基 丝裂霉素： 为细胞毒药物，在DNA的两条链之间形成共价键，使双链不能分开。 这种作用效应是不可逆的，具杀菌作用。 但是由于缺乏选择性，其毒性很大，不能用作抗微生物剂，但作为抗肿瘤剂。 博莱霉素： 这类抗生素仅用于某些种类的肿瘤。 博来霉素是DNA损伤剂，既能在单链又能在双链DNA上产生多个断点，并释放出单个核苷酸。 第五节 抑制有丝分裂和能量代谢系统 抑制有丝分裂 灰黄霉素：抑制真菌的生长，使菌丝顶端形成弯曲，顶端细胞变形增厚 抑制能量代谢系统 分为三类： 1、呼吸链电子传递抑制剂 2、将电子传递与磷酸化的偶联拆开的解偶联剂； 3、抑制由高能中间体化合物向ATP转移能量的化 合物 抗霉素A：抗真菌，毒性大，抑制呼吸链电子传递系统中的细胞色素b与细胞色素C1间的电子传递 寡霉素：抑制真菌的能量代谢，作用于传递电子的ATP合成酶的F0部分，使ATP不能合成 短杆菌肽S与缬霉素：会出现可进行呼吸，但却不能生产ATP的情况。这类抑制剂是通过增加一价离子的通透性而破环氧化磷酸化作用 抗生素的联合疗法 抗菌药物分为四类 第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素类、头孢菌素等。 第二类静止期杀菌剂氨基糖苷类、多粘菌素类。 第三类快速抑菌剂四环素、氯霉素、大环内酯类。 第四类慢效抑菌剂磺胺药、环丝氨酸。 第一类+第二类→协同 第一类+第三类→拮抗 第三类+第四类→累加 抗生素的协同作用 扩大抗菌谱 增强抗菌力 防止或延缓耐药菌的产生 减轻副作用 * * 金黄色葡萄球菌细胞壁肽聚糖的结构 青霉素结合蛋白 粘肽 三维网状结构 细胞壁 放线菌素D分子上的三环结构部分嵌入DNA上的某些GpC顺序，形成复合物。放线菌素D分子上的肽环，与DNA链的侧部相互作用，对复合物的稳定起了很大的作用。 *