基质金属蛋白酶及其抑制物在慢性阻塞性肺疾病中相关探究.doc

基质金属蛋白酶及其抑制物在慢性阻塞性肺疾病中相关探究文章编号：1009-5519（2007）22-3391-03 中图分类号：R5 文献标识码：A 目前大多数学者认为蛋白酶与抗蛋白酶之间的不平衡是慢性阻塞性肺疾病（COPD）形成中的一个重要环节。由于基质金属蛋白酶（MMP）具有降解细胞外基质（ECM）的功能，MMP增多将导致蛋白酶过度水解，细胞外基质形成肺泡腔的扩大，使肺组织失去弹力。同时气道的慢性炎症导致大量黏液分泌，纤维素的渗出，引起气道狭窄。金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）具有抑制MMP活性的功能。MMP的增多及MMP与TIMP之间的不平衡促进了炎症应答对肺组织的损伤，进一步导致COPD的形成。 1 MMP及MMP家族 MMP也称为基质素，是锌、钙依赖的肽链内切酶。他们区别于其他蛋白水解酶主要在于其活性依赖于金属离子和中性pH的环境。大部分MMP以酶原的形式分泌。MMP酶原(pro-MMP)通过许多细胞分泌到基质中，激活的pro-MMP在局部微环境中可以造成组织结构分离改变。MMP能降解所有ECM的蛋白成分，包括I型胶原和弹力蛋白。同时具有修复ECM、促进细胞迁移、分解细胞因子和激活防御素的作用。但是过量的MMP可能导致组织损伤。例如：过量的MMP在COPD中可能造成基质的破坏，加重肺组织结构的改变。但机体对他们的调节很严密。首先，他们在机体中贮存很少，在分泌之前需要基因转录，除了中性粒细胞MMP-8和MMP-9。其次，他们的分泌同酶原一样需要溶蛋白性裂解。在细胞内的MT-MMP的激活需要前蛋白转化酶，例如：弗林蛋白酶(furin)。再次，通过分泌MMP的特异性抑制剂－TIMP来抑制酶的活性。因此，TIMP与MMP之间的平衡性决定了基质的循环。MMP的过量或TIMP的不足可能导致ECM过度降解。最后，MMP可以通过与细胞的密切接触被区分开来。 目前MMP家族成员已上升到26种[1]，他们具有共同的结构和功能单位，并且各家族成员cDNA序列具有同源性[2]。通过一系列基质细胞和COPD发病机制中重要的两种炎症细胞－中性粒细胞和肺泡巨噬细胞所产生。根据底物特异性，氨基酸相似性和序列元件的可识别性,MMP家族可以分为不同的亚组：胶原酶(MMP-1，-8，-13)，明胶酶(MMP-2,-9），间质溶解素(MMP-3，-10，-11)，膜型MMP(MMP-14～MMP-25)，基质溶解因子(MMP -7)和巨噬细胞金属蛋白酶(MMP-12)。 2 MMP与COPD的临床研究 COPD是一种主要的并逐年增长的全球健康问题。预计2020年将成为导致人类死亡的最常见疾病的第三位，致残的最常见疾病的第十五位。因而目前对COPD的研究越来越多，包括临床、分子学以及基因多肽性等方面的研究。由于COPD最主要的危险因素是吸烟，并且接近90%的COPD患者都是吸烟者，因此对吸烟这一因素的研究相对较多。 COPD包括慢性支气管炎，小气道疾病和肺气肿。以进行性的气流阻塞和持续的炎症过程为特征。COPD这种病理状态同样伴随着炎症细胞聚集的气道炎症性过程。例如：巨噬细胞和中性粒细胞。由巨噬细胞分泌的弹性蛋白酶包括MMP-2(明胶酶A或72-KD明胶酶)，MMP-7(基质溶解因子)，MMP-9(明胶酶B或92-KD明胶酶)及MMP-12(巨噬细胞金属弹性蛋白酶)[3]。并且MMP-2,MMP-9及MMP-12在MMP的弹性组织离解功能上占主要地位。MMP-9同时也可以通过中性粒细胞表达，但MMP-8只由中性粒细胞表达[4]。 MMP在COPD发展中的作用的相关证据逐渐增加。与吸烟因素的相关性也得到进一步证实。Russell等[5]通过利用涂有弹力蛋白的培养板培养支气管肺泡灌洗液中的巨噬细胞表明，在COPD患者的BAL中巨噬细胞的促弹性组织离解活性明显增强。同时COPD患者的MMP-9的活性及蛋白含量较正常人和健康吸烟者显著增高。通过酶谱法检测，MMP-2和MMP-9的活性在健康吸烟者中较正常人增高。Aviles等[6]对健康吸烟者的研究发现，其诱导痰液中MMP-9总浓度较健康非吸烟者高，该浓度与他们暴露于香烟的程度有一定的相关性。表明吸烟有可能在支气管重塑的发病机制中作为一个直接刺激因素。并且COPD患者痰液中含有更高浓度的MMP-9。推测可以通过检测诱导痰中有活性MMP-9的浓度来评估气道重塑程度。MMP-8和MMP-9总体及有活性的蛋白水平在COPD患者的诱导痰中较正常人也有显著增加[4]。Imai等[7]发现在肺气肿患者的肺组织中MMP-1的表达增加，并且MMP-1表达的增加是由于患者的肺泡Ⅱ型细胞能分泌MMP-1。不伴有肺气肿疾病的吸烟患者其肺泡细胞不表达MMP-1，进一步说明了MMP-1可