血小板活化因子及其乙酰水解酶及支气管哮喘.docVIP

血小板活化因子及其乙酰水解酶及支气管哮喘[摘要] 血小板活化因子(PAF)是一种具有广泛生物学活性的炎症介质,血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)是其主要的降解酶,二者在支气管哮喘的发病过程中起着重要的作用。 [关键词] 血小板活化因子; 血小板活化因子乙酰水解酶; 支气管哮喘 [中图分类号] R562.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)23-21-03 血小板活化因子(PAF)是一种具有广泛生物学活性的炎症介质,血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)是其主要的降解酶,二者在支气管哮喘的发病过程中起着重要的作用。本文就PAF的代谢特征?生物学效应及其乙酰水解酶与支气管哮喘的关系作一概述。 1 PAF的代谢特征 1.1 PAF的生物合成 PAF是一种内原性具有生物学活性的磷脂,由嗜酸性粒细胞?嗜中性粒细胞?血小板?肥大细胞?内皮细胞和巨噬细胞产生的一种磷脂类炎症介质。PAF的化学结构为1-醚基-2-乙酰基-Sn-甘油-3-磷脂酰胆碱,具有高度的立体结构特异性。PAF在体内有新生和修饰两条酶促途径[1]。新生途径是在生理条件下合成PAF的主要途径,脑肾等组织利用此途径合成PAF,调节人体血压,维持自身器官稳定。它的合成前体底物为烷基甘油磷脂,在磷酰胆碱转移酶作用下直接产生PAF。修饰途径是在病理条件下生成PAF的主要途径,主要是由细胞受到适合的抗原物质刺激,如化学肽、酵菌糖、凝血酶、钙离子载体等炎症信号刺激下,磷脂酶A2(PLA2)作用于磷酸甘油胆碱转化为溶解性PAF(lyso-PAF),再在乙酰基转移酶作用下,以乙酰辅酶A等为底物,使lyso-PAF乙酰化生成PAF,这种途径的合成主要在于Sn-2位的乙酰化,因而长链脂肪酸如花生四烯酸及十二烷酸等的释放,可作为潜在的中间物质。PAF由溶甘油磷酸脂的合成过程通过三个基团的反应,包括以下物质和步骤:①溶甘油磷酸脂的乙酰基转移;②乙酰甘油磷酸脂的磷酸水解;③二巯基不敏感的磷酸胆碱转移碱酶作用合成,或由较复杂的酶脂,如磷脂酰胆碱或PAF的前体通过长链酰基辅酶A、溶甘油磷酸脂的酰基转移酶、磷脂酰磷酸水解酶、二巯基敏感的磷酸胆碱转移酶作用合成。 1.2 PAF的降解 PAF在体内代谢快,血液中的半衰期非常短,仅为30s。它的降解过程除了受一般磷脂甘油降解酶系的作用(如磷脂酶D.C)外,还受特异性降解酶的作用如:PAF乙酰水解酶(PAF-AH)、特异性脂肪酰基转移酶及裂解酶等,其中PAF-AH是PAF的主要降解酶。PAF主要由PAF-AH催化内部基团水解为Lyso-PAF,Lyso-PAF缺乏PAF活性,但有细胞毒性,因其通常和其他溶磷脂一同作用。但大多数细胞对Lyso-PAF的代谢很快,或是释放到细胞外液中。在Lyso-PAF代谢中最为重要的酶是使基团高度失活的花生四烯酸脂肪氧合酶或酰基转移酶,使Lyso-PAF生成为聚烯酰甘油磷酸胆碱,最终在上述酶的作用下PAF降解为磷酸和甘油。 1.3 PAF的代谢调节 生理条件下PAF的代谢调节主要受乙酰转移酶?磷酸水解酶?磷酸胆碱转移酶的活性影响。而病理条件下PAF的代谢调节受诸多因素的影响。这些因素主要有:(1)钙离子的浓度,高浓度的钙离子可直接抑制磷脂酶D(PLD)对PAF的降解,使PAF维持在较高水平,并促进病理条件下PAF的合成,抑制生理条件下PAF的合成;(2)PAF-AH的调控作用。血浆中的PAF-AH主要由巨噬细胞和肝细胞合成分泌的,其细胞内外形式均可催化相同底物。PAF可刺激人肝细胞分泌PAF-AH,而LPS?TNF-a?IL-1则能抑制后者的活性[2]。(3)其他炎症介质。花生四烯酸可通过提高合成酶或抑制降解酶活性使PAF维持在较高水平,协同放大其生物学活性,这在修饰途径中更明显;IL-8可通过抑制PAF-AH的分泌来调节PAF的含量[3]。雌激素可改变孕晚期小鼠PAF和PAF-AH的量[4]。Na+-H+系统在内皮细胞中出现和乙酰转移酶的聚集密切相关,在有血凝素的刺激下可提高PAF的生物合成。 2 PAF的生物学效应及作用机制 PAF具有广泛的生物学效应:(1)可使血小板发生变形?聚集和释放反应,是迄今发现的最有效的血小板激活剂;(2)激活中性粒细胞,释放氧自由基等物质;(3)作用于血管内皮细胞,使微血管壁通透性大大增强,作用比组胺大1000～10000倍;(4)使支气管平滑肌产生急性收缩反应并使其反应性增高;(5)PAF还可通过很多炎性介质,如胺类(组胺?5-HT?儿茶酚胺等)发挥作用。PAF的作用机制是通过与反应细胞膜上的PAF受体结合而发挥的,两者的结合具有时间依赖性?蛋白依赖性?可逆性和饱和性。生理条件下,PAF