泛素化介导的非蛋白质降解功能.PDFVIP

生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biop hys ics 2012, 39(7): 6 13~621 素化介导的非蛋白质降解功能* ** 陈季武 郑丽娜 王帮正 李晓涛 (华东师范大学生命科学学院，上海200062) 摘要 泛素因标记被26 S 蛋白酶体降解的蛋白质而著名 然而近几年发现，泛素作用远不止此，不仅具有参与蛋白质降解 这一重要“传统作用”，还起着比先前想象更多变的、更精美的细胞调控作用，是非常重要的细胞过程的多层面调节因子， 具有许多重要的非蛋白质降解功能，包括DNA 损伤修复、DNA 复制、信号传导、转 调节、膜运输、胞吞、蛋白激酶活 化、染色质重塑和病毒芽殖 这些功能涉及多聚泛素化和单泛素化及多泛素化 因此，泛素化异常可能涉及疾病的发生和发 展 对这些功能的了解可以拓展人们对泛素的认识，有助于对多种细胞过程的深入理解，也有助于相关新药的研发 关键词 泛素，非蛋白质降解，多聚泛素化，单泛素化，多泛素化 学科分类号 Q7 DOI: 10.3724/SP.J.1206.2011.00398 泛素(Ub) 是一种由76 个氨基酸组成的高度保 泛素的N 端氨基酸可构成线性泛素链，也具有非 守的多肽，因其广泛分布于从酵母到人类各类细胞 泛素降解功能 已发现泛素化介导的非蛋白降解功 而得名 Ub 的 “传统作用”是其C 端Gly 残基通 能包括DNA 损伤修复、信号传导、转 调节、胞 [1-12] 过酰胺键与被26 S 蛋白酶体降解的靶蛋白Lys 残 吞作用和蛋白激酶活化 ，因此泛素化异常可能 基的 氨基结合，由Ub 激活酶(E1)、Ub 结合酶 涉及疾病的发生和发展 (E2)和Ub 连接酶(E3)级联 化而完成 人基因组 1 参与DNA 损伤修复 编码2 种E1s、约50 种E2s 和 1 000 多种E3s，突 显了Ub 系统的极其复杂性 此外，已鉴别出20 基因组频繁地受到外部的(如辐射)和内部的(如 多种Ub 结合域(UBD) ，UBD 可嵌入具有各种细胞 复制错误) 各种损伤因子作用，引起损伤，因此 功能的多种蛋白质内 因此可形成多种Ub 修饰类 DNA 修复是保持基因组完整性所必需的 1987 年 型，最简单的形式是靶蛋白结合单个Ub 分子，称 发现DNA 修复基因RAD6 编码Ub 结合酶(E2)， 为单泛素化 靶蛋白的多个Lys(赖氨酸)残基同时 第一次揭示了Ub 在DNA 修复中的作用 自此， 被单个Ub 分子标记称为多泛素化 靶蛋白的单个 泛素化被看作调节各种DNA 修复过程的中心机 Lys 残基被多个Ub 分子标记称为多聚泛素化 多 制 DNA 损伤反应(DDR) 是由若干蛋白质构成的 聚泛素化需要E1 、E2 和E3 三种酶级联 化, 而单 信号级联反应，这些蛋白质充当DNA 损伤的传感 泛素化一般仅需E1 和E2 化 Ub 本身也含有7 器、DNA 损伤信号转导器、协调DNA 修复的效应 个Lys 残基(K6 、K11、K27 、K29 、K33、K48 和 器 显然，许多DDR 途径信号转导器是酶，这些 K63)，这些Lys 都能与另一个Ub 进一步偶联形成 酶 化泛素化或 化蛋白质聚集UBD[5] 已发现 特异的多聚泛素链 通常Ub K48 连接的多聚泛素 链标记被蛋白酶体降解的蛋白质，这一发现获得了 2004 年诺贝尔化学奖 而其他Lys 连接的多聚泛 * 国家自然科学基金资助项目，3 1071875 . 素链具有非泛素降解和泛素降解功能，其中K63 ** 通讯联系人. Tel: 02