核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性.ppt

核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性 陈士俊 山东大学附属济南市传染病医院 Email csj7516@ 电话 背景 NAs长期治疗的必要性 NAs长期治疗的临床获益 NAs长期治疗应注意的问题 存在问题与未来研究课题 背景 持续、活跃的乙型肝炎病毒 (HBV) 复制是慢性乙型肝炎 (CHB) 疾病进展的最重要因素 只有长期抑制HBV复制，才有可能防止疾病进展。 HBV在复制过程中，在肝细胞核内形成共价闭合环状DNA (cccDNA) 并可持续存在[1] 核苷 (酸) 类药物 (NAs) 主要抑制HBV复制的逆转录环节，对cccDNA无直接抑制或清除作用 背景 CHB患者存在特异性免疫功能障碍[2-5] ，而NAs无直接的免疫调节作用[5]。 现有NAs抗病毒治疗很难彻底清除HBV，仅部分HBV e抗原 (HBeAg) 阳性并伴有明显丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高的患者可实现HBeAg血清学转换，甚至HBV 表面抗原 (HBsAg) 消失或HBsAg血清学转换， 大部分CHB患者，尤其是HBeAg阴性CHB和肝硬化患者，需要长期抗病毒治疗[6]。 1.目前国内外CHB指南或共识治疗目标为： 最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死和纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌 (HCC) 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间[7-10]。 2.正确认识NAs治疗的长期性，合理选择抗病毒药物、系统监测其疗效和不良事件并长期随访其临床转归，尤其重要意义 一.NAs长期治疗的必要性 （一） 病毒因素 HBV 复制过程可分6个环节： （1）病毒进入肝细胞浆，其核衣壳被裂解而形成松弛型DNA (rcDNA)，后者进入肝细胞核，并在病毒DNA聚合酶和宿主酶的作用下，修复rcDNA成为cccDNA； (2) 以cccDNA为模版，在宿主细胞RNA聚合酶作用下，转录成4种不同长度的病毒信使RNA (mRNA) 和前基因组RNA (pgRNA)，前者翻译HBV的各种蛋白； (3) 病毒聚合酶和衣壳化信号共同作用于pgRNA, 启动逆转录和核衣壳组装； (4) 通过逆转录，合成病毒负链DNA，同时病毒聚合酶消化病毒RNA模版； (5) 病毒负链DNA合成后，剩余的RNA作为引物，启动正链DNA合成； (6) 完成正链DNA合成，形成rcDNA, 同时核衣壳被包被上外膜并作为感染性病毒体分泌至细胞外；或再回到同一个肝细胞核内，扩增或维持cccDNA库[11-14] (图1)。 现有的NAs只作用于HBV复制的 (3)、(4)、(5) 环节，对病毒复制的其他环节无明显作用。因此，cccDNA可在肝细胞内持续存在并作为HBV的复制模板，持续产生子代HBV，感染其他肝细胞。 cccDNA一旦在肝细胞核内形成，即具有高度稳定性，可持续产生子代病毒而不受细胞分裂的影响。 据数学模型推算，应用阿德福韦酯 (ADV) 治疗的患者，需要14.5年才能完全清除其肝细胞核中的cccDNA[1, 15]。因此，尽管NAs治疗可有效抑制HBV复制，少数患者可达到HBeAg血清学转换或甚至HBsAg消失，但肝细胞核内仍存在cccDNA，停药后仍有可能复发[16-18]。 （二）药物因素 ▲NAs在细胞内经磷酸化后，生成三磷酸盐活性产物，通过竞争抑制作用，阻止内源性核苷酸参与HBV DNA的复制，快速有效地减少HBV DNA的合成[19]。 ▲有研究表明，阿德福韦酯 (ADV)、替诺福韦酯 (TDF)、恩替卡韦 (ETV) 和替比夫定 (LdT) 可抑制逆转录启动； 拉米夫定 (LAM)、ADV、TDF、ETV和LdT可抑制病毒负链NDA合成； ▲ ETV和LdT可抑制正链DNA合成 (图1)[20]。但对HBV复制的中间产物cccDNA不起作用， ▲因此，NAs不能清除在治疗前已存在的，或在治疗过程中因未完全抑制HBV复制而新产生的cccDNA。 cccDNA、HBeAg和HBsAg的减少或清除主要依赖于宿主免疫系统的作用[1, 13] 。 NAs可暂时改善机体对HBV的免疫应答[21-27]，但无直接免疫调节作用[5]。 尽管NAs可有效降低肝细胞和血清中HBV DNA水平，但对血清中HBeAg和HBsAg水平无明显降低作用[16, 18-20]。 因此，NAs有限疗程治疗难以达到停药后持久的免疫应答。 （三）宿主因素 ▲慢性HBV感染是一个长期的发展过程[7]。 ▲在我国，大部分是在婴幼儿时期感染HBV，其病程较长，有不同程度的坏死炎症和肝纤维化，甚至肝硬化。但肝组织学改善尤其是纤维化改善需要较长的期限。 ▲ Chang等[22]随访57例经ETV治疗的HBeAg阳性或