奥美拉唑的制备.ppt

Chapter 7 Manufacture Routing Principle of Omeprazole mengge@mail.xjtu.edu.cn TelMobile? 2014, May, 7-9 Section I Introduction 【又名】洛赛克(Losec) 或 亚砜咪唑(Moprial) 【化学名称】(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶-2-基-甲基氧硫基)-1H-苯并咪唑， 【英文名称】(R,S)-5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyI-2-pyridylmethylsulfinyl))-1H-benzimidazole Physical Properties 本品为类白色至淡黄色结晶性粉末； 无臭，味微苦；mp = 300~301℃ ； 易溶于NaOH和KOH稀水溶液，溶于CH2Cl2，微溶于水、乙醇、甲醇。 λmax (NaOH) = 276nm, 305nm 胃壁细胞 H+/K+/ATP 酶抑制剂 减少胃酸分泌， 清除幽门螺杆菌， 治疗消化性溃疡病： 1、胃和十二指肠溃疡， 2、反流性食管炎， 3、卓-艾综合症， 4、胃肠吻合部溃疡, 5、上消化道出血等。 苯并咪唑类 APT 拮抗 PPI 改良：奥美拉唑镁盐（洛镁赛） 奥美拉唑有亚砜基，稳定性降低，对光、湿、酸等条件十分敏感，应在避光、低温条件下储存。奥美拉唑及其胶囊剂稳定性差，生产工艺较复杂，保存条件苛刻。 改良：洛镁赛不溶于水，颗粒状结晶，性质稳定，室温放置5年以上，不变色，含量稳定，可制成片剂。 镁盐片剂具有缓释制剂的特点，奥美拉唑镁不溶于水，在肠道较缓慢地释放与吸收。 第二节 合成路线及其选择 Section II Synthetic Route and Selection 咪唑+亚磺酰甲基+吡啶 咪唑 +甲基硫醚+取代吡啶 根据咪唑和吡啶甲硫基的连接构建方式，有4种方法。 a，b，c，d。 2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 + 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 1. 通过 缩合反应 形成 硫醚键， 2. 再经 氧化反应 生成 亚磺酰基，得奥美拉唑。 (一) 制备5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 1. 乙酰化保护：醋酐 2. 硝化反应：硝酸 3. 脱保护基：碱性条件 4. 还原反应：SnCl2／HCl，Fe／HCl or 催化氢化。 5. 环合反应：生成咪唑环 成咪唑环方法之一 条件1：4-甲氧基苯二胺在CS2 /KOH/乙醇条件下成苯并咪唑环， 条件2：4-甲氧基苯二胺不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用制得 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇。 成咪唑环方法之二 4-甲氧基-2-硝基苯胺与Zn/HCl/CS2作用，在50 ~ 55℃条件下反应4h，硝基还原和环化 “一勺烩’ 得到 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇。 成咪唑环方法之三 2-氨基4甲氧基乙酰苯胺与异硫氰酸烯丙酯或异硫氰酸苯酯反应，然后加热回流环合，生成 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，两步反应总收率 65％。 (二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成 1) 以2,3,5-三甲基吡啶为原料 经氧化、硝化和醚化生成4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物；在乙酸酐作用下重排得3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶；再经氯化反应，得2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。 2) 以3,5-二甲基吡啶为原料 此法也曾工业化，在2,3,5-三甲基吡啶来源得到解决后，已被路线(1)代替。 具体步骤和原理：与路线(1)相似， 经氧化、硝化和醚化生成3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物； 在硫酸二甲酯和连二硫酸铵的作用下，发生重排反应，得到2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶； 再经氯化反应，生成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。 Synthesis Route (三) 奥美拉唑的合成 1. 硫醚的构建：Name Reaction 苯并咪唑硫醇 + 取代吡啶盐酸盐通过碱性条件下的 Williams反应。 2. 亚砜的形成：Oxidation Agents MCPBA：Meta-Chloroperoxybenzoic acid 间氯过氧苯甲酸，Yield 70％，无选择性。 NaIO4 ：高碘酸钠，无立体选择性。 Note: Esomeprazole: S-isomer Synthesis Route-1 合成亚磺酰基的其他合成方法 Reference: Cotton H, et al. Asymmetric synthesi