5邱海波--PK-PD与抗生素合理应用1.docVIP

邱海波应用 邱海波 东南大学附属中大医院ICU 东南大学急诊与危重病医学研究所 (南京，210009) 目前，感染性疾病中抗生素选择的主要依据是微生物的抗生素敏感试验(最低抑菌浓度，MIC)和药代动力学(抗生素血药浓度和组织浓度)，这无疑是很重要的。近年来，药效动力学在抗感染领域中的发展，使临床医师开始到抗生素血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系，逐步认识到抗生素药效动力学是影响抗感染治疗成败的关键性因素。了解抗生素的药效动力学，并以此调整临床抗生素的应用，是合理应用抗生素、提高抗生素疗效的重要方向。 一、抗生素的药效类 药效药代动力学和临床疗效密切相关(图1)。以往临床医师对抗生素的药代动力学关注较多，实际上，抗生素的药效学与临床疗效关系更为密切。药代动力学主要是反映抗生素应用后血浓度随时间规律。而药效学则反映在相应药代动力学条件下，抗生素抑制或杀灭细菌的生物学效应及临床疗效。根据药效学特征，抗生素可为时间依赖性抗生素和浓度依赖性抗生素两类。 图1 抗生素治疗的临床药代动力学和药效动力学 时间依赖性抗生素 时间依赖性或非浓度依赖性抗生素是指抗生素的杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌最低抑菌浓度(MIC)的时间，即细菌的暴露时间，而峰值浓度并不重要。时间依赖性抗生素主要包括青霉素及半合成青霉素、头孢菌素、单胺类、碳青霉烯类、万古霉素、大环内酯类、林可霉素类抗生素。 时间依赖性抗生素的杀菌效应取决于血药浓度高于MIC的时间。血药浓度高于MIC的时间是决定这类抗生素疗效的关键性药效动力学指标。当然，并非需要抗生素血药浓度在24h内均高于MIC，只要抗生素的血药浓度高于MIC的时间超过一定的临界值，就能够获得可靠的临床疗效。 一般情况下，实现抑菌或杀菌效应，抗生素血药浓度高于MIC时间的临界值为40%。但不同抗生素，临界值也不同。青霉素类、头孢菌素和碳青霉烯类抗生素要达到抑菌效应，血药浓度高于MIC时间的临界值分别为30%、35－40%和20%，但要达到杀菌效应，则临界值分别为50%、60－70%和40%。 不同细菌，血药浓度高于MIC时间的临界值可能有所不同。金黄色葡萄球菌，(内酰胺类抗生素血药浓度高于MIC的时间超过给药间隔时间的40%，可获得较好的细菌清除率和临床疗效。但对于肺炎链球菌和肠杆菌科细菌，要获得满意的细菌清除和临床疗效，则(内酰胺类抗生素血药浓度高于MIC的时间需要超过给药间隔时间的60%~70%。 浓度依赖性抗生素 浓度依赖性抗生素是指抗生素的杀菌作用具有浓度依赖性，药物峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。浓度依赖性的抗生素主要包括氨基糖甙类、喹喏酮类和甲硝唑等抗生素。 药效动力学参数(1)峰值浓度(Cmax)/MIC的比值：Cmax/MIC是浓度依赖性抗生素疗效的关键性药效指标。常用于评价氨基糖甙类抗生素的疗效。随着Cmax/MIC增加，氨基糖甙类抗生素的临床有效率明显增加。当Cmax/MIC为8~12时，临床有效率可达到90%。因此，应用氨基糖甙类抗生素时，获得满意疗效Cmax/MIC临界值为10~12，Cmax/MIC 10。(2)AUC/MIC：药代曲线下面积(AUC)与MIC的比值(AUIC)，也是浓度依赖性抗生素常用的药效指标。常用于喹喏酮类抗生素的疗效评价。Cmax/MIC也是评价喹喏酮类抗生素抗菌疗效的有效参数，但当Cmax过高时，喹喏酮类抗生素毒性较大，临床应用受到限制。因此，喹喏酮类抗生素的疗效评价中，应用AUIC代替Cmax/MIC。 喹喏酮类抗生素获得满意临床疗效的AUIC临界值为125。即AUC必须高于MIC 125倍以上，才有可能获得满意疗效。当AUIC 125时，细菌的清除率低于30%，而当AUIC125时，细菌的清除率可达到80%以上(表)。可见，应用喹喏酮类抗生素时，使AUIC高于临界值水平(125)是获得满意疗效的重要保障。 表 奎诺酮类抗生素的AUIC与临床疗效的关系 AUIC 患者数(n) 治疗反应 细菌清除率 临床好转率 0~124 19 29% 42% 125~250 16 81% 88% 250~1000 14 78% 71% 1000~5541 15 87% 80% 二、MIC对抗生素药效动力学的影响 细菌的耐药性改变明显影响抗生素的药效动力学指标，从而影响抗生素疗效。MIC升高时，时间依赖性抗生素的血药浓度高于MIC的时间将明显缩短，浓度依赖性的抗生素的Cmax/MIC或AUIC也明显降低。 1．时间依赖性抗生素 血药浓度高于MIC的时间直接受MIC的影响。铜绿假单胞菌对氧哌嗪青霉素/他唑巴坦(特治星)的MIC为8.0(g/ml，氧哌嗪青霉素/他唑巴坦3.375g iv q4h给药时，血药浓度高于MIC的时间达