计算机辅助药物设计CADD在丙肝病毒HCV药物耐药机理研究的应用成果.DOC

2012213067 张梦娜 药物分析（专硕） 计算机辅助药物设计（CADD）在丙肝病毒（HCV）药物耐药机理研究的应用成果 Romano KP, Ali A, Aydin C, Soumana D, etal. Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts, United States of America. 摘要 丙型肝炎病毒（HCV）感染了全球超过170万人，是导致慢性肝病，包括肝硬化，肝衰竭和肝癌。现有的抗病毒治疗导致严重的副作用，，虽然近已西医结合，现在包括boceprevir治疗和telaprevir治疗，抑制病毒NS3/4A蛋白酶。尽管进行了广泛的研发更有效的新一代蛋白酶抑制剂，此类药物的长期疗效耐药性的迅速崛起的挑战。在临床的发展单点突变在蛋白酶残留R155，A156，D168抵抗几乎所有的抑制剂。因此，开发下一代保留活动的药物，对更广泛的抗病毒变异，耐药性的分子基础，需要一个全面的了解。telaprevir，danoprevir和vaniprevir，直抗性突变，而MK-5172在一个独特的构象催化三联互动。MK-5172结合的新模式对两个多药耐药变异R155K和D168A保留的效力。 这些调查结果确定的的HCV N3/4A蛋白酶抑制剂耐药的分子基础，并提供设计健壮的这个快速变化的病毒疗法对潜在的战略。 丙型肝炎病毒（HCV）是一种黄病毒科遗传多样性正链RNA病毒感染全球范围内估计有1.7亿人基于遗传多样性，HCV不同的地理分布分为6个主要基因型（基因型1-6）和许多亚型，基因型1和3是全球最流行丙型肝炎病毒感染是慢性肝病的主要原因，持续几十年，并最终发展为肝硬化，肝衰竭或肝癌目前的抗HCV的标准是聚乙二醇干扰素（PEG-IFN），利巴韦林（RBV），和boceprevir或telaprevir的，最近批准的抗病毒药物针对病毒NS3/4A蛋白酶持续病毒学应答（SVR），治疗，能达到治疗的，这取决于病毒和宿主细胞的遗传因素的组合例如，一个人在IL28B基因多态性与干扰素反应差大多数患者接受干扰素为基础的治疗也经历的不利影响，包括类似感冒的症状，贫血和抑郁症因此，目前的抗-HCV治疗往往不能耐受，对许多患者无效，新的直接作用抗病毒药物所需的更安全，更有效的治疗 直接作用的抗病毒药物有可能提高SVR率，减少治疗时间。HCV NS3/4A蛋白酶-糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶-就是一个最好的治疗靶点，切割四个，以及病毒编码的多聚NS3/4A蛋白酶水解人的蛋白质，TRIF和MAVS，这是先天免疫系统的一部分，从而混淆了病毒感染的先天免疫反应制药公司投资重大努力开发NS3/4A蛋白酶抑制剂。抗病毒疗效证明首先表现在2002年的大环酶抑制剂的BILN-2061如上所述，boceprevir和telaprevir的是两个NS3/4A蛋白酶抑制剂，由美国食品和药物管理局（FDA）最近批准，标志着在过去的二十年里，抗HCV研究和药物开发。boceprevir治疗和telaprevir是线性的的酮酰胺化合物，可以形成一个可逆的，共价键与NS3/4A蛋白酶的催化丝氨酸。结合PEG-IFN和利巴韦林NS3/4A蛋白酶抑制剂迅速HCV RNA，大幅度提高SVR率。然而，丙型肝炎病毒的RNA聚合酶异质性病毒的人群中感染的患者丙肝病毒的复制这些病毒准种存在于未经治疗的患者，抗性种群直接作用抗病毒药物的选择压力下出现在多数接受蛋白酶抑制剂治疗的患者中，抗快速发展出现重叠，但不同的两套的NS3/4A突变。在基因型1a，R155K突变抵抗几乎所有的抑制剂，但很少发生在1b型患者提高SVR率， NS3/4A蛋白酶抑制剂耐药性的出现挑战的长期疗效。 结构测定和分析 To elucidate the underlying mechanism by which chemically diverse inhibitors bind to the wild-type protease and drug-resistant variants, crystal structures were determined for 16 inhibitor-protease complexes.为了阐明化学性质不同的抑制剂结合的野生型蛋白酶和耐药变种16个抑制剂蛋白酶复合物晶体结构。 These complexes include wild-type protease and resistant variants R155K, D168A and A1