人类白细胞抗原HLA分型与药物毒性简述-2014年第1版.pdfVIP

HLA 分型检测与药物不良反应 HLA 等位基因简介 HLA(Human Leucocyte Antigen) 即：人类白细胞抗原，也称主 要组织相容性抗原（MHC ）。由位于人类6 号染色体短臂上的基因复合体编码，该复合体是 目前已知的最复杂的人类基因系统，在3600kb 范围内含有224 个基因座，每个基因座又分 别含多个等位基因，如HLA-B 位点就有2000 多种等位基因型，是目前所知人体最复杂的遗 传多态系统，表达于人体细胞膜表面，代表每个个体的抗原特异性。HLA 与机体免疫系统 密切相关，HLA 配型不合是器官或骨髓移植后产生免疫排斥反应的主要原因。此外，该类 抗原还与疾病易感性、药物反应等密切相关。因此，HLA 分型在移植医学、疾病易感性研 究等领域中有着广泛的应用。 HLA-DNA 分型检测试剂（SSO 法）利用流式荧光技术及序列特异性寡核苷酸探针技术 （SSO）对HLA-I 类及HLA-II 类基因进行分型。首先，利用特异性引物对双链DNA 进行 多重扩增；随后，PCR 产物经生物素标记并经过变性及中和反应，使单链DNA 与编码微球 上交联的特异性探针互补结合；最后，信号经SAPE 标记放大，经由Luminex 200 检测，导 出数据并与已公布的HLA 基因分型模型比较，获得HLA 基因分型结果。该试剂盒的试验结 果只有阴性和阳性两种结果，排除了复杂的结果分析。此外，HLA 系统的交叉反应导致血 清学分型错综复杂，而PCR-SSO 结合流式荧光技术能区分单个核苷酸的改变，可以在短时 间内检测大量样本。下图为检测原理示意图： 药物不良反应(adverse drug reactions, ADRs) 药物不良反应是长期困扰医 药学界的一个难题。迄今为止, 大约有4% 的新药由于毒副作用而被迫撤市。药物不良反应可 分为A 和B 两种类型，其中B 型为遗传异质性药物不良反应，与人类基因的单核苷酸多态 性(SNP) 以及基因拷贝数变异有关，约占全部药物毒副作用的15%左右。越来越多的研究发 现遗传异质性ADRs 与人类白细胞抗原HLA 基因密切相关（见下表）。 药品 HLA 相关 药品 HLA 相关 Abacavir （HIV） Phenytoin B*5701 B*1502 阿巴卡韦 苯妥英 Allopurinol Aspirin DPB1*0301 B*5801 别嘌醇 阿司匹林 DRB1*1302 Carbamazepine Hydralazine B*1502 DR4 卡马西平 肼苯哒嗪 Ferazone NSAIDs B22 DR11 非泼拉酮 非类固醇抗炎药 Flucloxacillin Ximelagatran DRB1*07 B*5701 氟氯西林 希美加群 DQA1*02 Sulfamethoxazole Aminopenicillins