肿瘤微环境~.pptVIP

微环境中多因子影响着肿瘤血管生成 “血管生成之父”Folkman认为，当肿瘤直径长至1~2mm时，肿瘤组织会诱导血管生成以满足自身无限增殖的营养需求。目前研究表明，不管是肿瘤增殖的营养和代谢条件，还是作用于血管生成的重要因子都存在于肿瘤微环境中。研究较多的因子是HIF-1，它不仅可以作用于VEGF，而且对PDGF、白介素-8等均有作用。 The tumor microenvironment Catalogue Introduction Definition Characteristic The theory of “soil and seeds” The interplay between tumor cells and their microenvironment plays a pivotal role in tumor development and progression. Definition In addition to tumor cells, an assemblage of distinct cell types, including endothelial cells, fibroblasts, and immune cells, as well as extracellular matrix molecules. Tumor cells Distinct cell types: Endothelial cells Fibroblasts Immune cells Extracellular matrix molecules Definition Hypoxia hypoxia 早在1955年，Thomlinson等就发现许多恶性肿瘤组织中存在低氧状态。 肿瘤 组织 增长 迅速 肿瘤 体积 高度 膨胀 肿瘤组织对氧气 以及其他葡萄糖 等能量物质的需 求量增加 一部分肿瘤组织逐渐远离具有丰富营养来源的血管 肿瘤组织血供不足 肿 瘤 组 织 缺 氧 肿瘤组织缺氧区域中的缺氧诱导因子-1α (hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)处于高度表达状态。研究发现HIF-1α表达与肿瘤的恶性程度及其相关，已成为重要的抗肿瘤转移的靶标。 此外，HIF-1α对血管生成以及肿瘤侵袭、转移都有影响。HIF-1α上调会使血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）表达升高，Kelly等在心肌缺血研究中发现， HIF-1α是调节血管生成的重要因子，控制着多种血管生成生长因子的表达。 肿 瘤 组 织 缺 氧 肿 瘤 扩散与转移 周围组织缺氧坏死 Acidic Environment Acidic environment 肿瘤 组织 缺氧 细胞进行无氧酵解 造成乳酸堆积 肿瘤组织周围不完备的脉管系统，使分解产物不能及时排除 肿瘤细胞膜上存在多种离子交换体 V-ATPases,将肿瘤细胞中带些产生的H+运输到细胞外，维持细胞质的中性和细胞外的酸性，以避免造成自身的酸中毒 组织酸性环境 肿瘤组织 酸性环境 排到肿瘤细胞外的H+随浓度梯度进入正常细胞组织并大量积聚 正常组织激活酶级联反应，导致细胞坏死 更有利于肿瘤的扩散与转移 Hyperbaric Environment hyperbaric environment 肿瘤组织中缺乏功能性淋巴系统 无法调节组织液动态平衡 间质高压 肿瘤血管内皮细胞不完整、基底膜缺失、血管形成不均匀分布、毛细血管间距增大、动静脉短路、间质内液体增多 肿瘤血管的舒缩性能丧失，管壁脆 性增高，血管阻 力增大 血液浓缩，间质内液体增多，血细胞外渗粘性阻力增大 肿瘤血管具有高渗的特性 肿瘤组织中缺乏功能性淋巴系统 无法调节组织液动态平衡 间质高压 肿瘤细胞对特殊环境的适应 对于低氧、低pH和高压这些与正常环境不相符的理化特点，肿瘤细胞却能够通过各种生物学调整对之很好地适应，并且肿瘤细胞的这种适应往往导致恶性循环。 从基因的角度上来说，不正常的环境增加了肿瘤细胞基因组的不稳定性何异质性，从而更具抵抗性的肿瘤变异体被选择了。肿瘤细胞通过存活和繁殖，进一步加剧了肿瘤环境中的缺氧状态，这又进一步增加了基因组的不稳定性。 免疫炎性反应参与和调节肿瘤的发展 结肠癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌等多种癌症中均出现慢性炎症 肿瘤的恶变中有许多