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药物对肾脏的毒性作用 药源性疾病日趋严重：卫生部药品不良反应监察中心报告：我国近来每年有19.2万人死于药物不良反应，药源性死亡人数是主要传染病死亡人数的10倍以上。 美国55个中心报告：药物引起的急性肾衰竭占18.3%； 2001年上海报道125例急性肾衰竭中22.4%为药物相关。 2002年北京报道362例急性肾衰竭中药物相关者占22.1%。 北大医院报道194例急性肾衰竭中29.9%与药物相关。11年间104例慢性肾脏病基础上发生急性肾衰竭中37.5%为药物相关。 肾脏的结构和功能（略） 1、肾血液循环特点： （1）肾的血液供应丰富，肾血流量大。约占心输出量的1/4，90%的血液供应皮质。 （2）肾动脉在肾内形成两次毛细血管网。 （3）肾小球毛细血管压高，有利于原尿生成。 2、肾小球的滤过膜 滤过膜包括三层： 1、内皮细胞层 2、基膜 3、上皮细胞层（肾小囊脏层） 影响滤过膜通透性的因素： （1）分子大小 （2）电荷 正常时滤过膜表面（基膜、足细胞膜）覆盖一层带负电荷的蛋白多糖，使带负电荷的较大分子不易通过。 第二节 药物肾毒性作用及其机制 一、肾脏对药物毒性的易感性 1、肾血流量丰富，占心输出量的1/4，血流量的改变容易影响肾结构和功能 2、肾脏肾组织呈高代谢状态,需氧量大,多种酶作用活跃,易遭损伤 3、肾小球毛细血管袢和小管周围的毛细血管网,使药物-组织接触面积大 4、肾小管具有尿浓缩功能，使某些药物在肾小管间质中的浓度提高 5、肾小球滤过屏障的结构特点，使大分子物质易于停滞于局部 6、肾小管间质区域血液供应相对不足 7、多种药物或其代谢物的主要排出途径 8、肾脏具有酸化尿液之功能,其pH的改变有可能影响药物之溶解性,可发生管内沉积 二、药物的肾脏损害部位与类型 （一）损伤部位： 1、肾小球损伤 2、肾近曲小管损伤 3、髓袢、远曲小管和集合管损伤 4、肾间质损伤 （二）损伤类型： 药源性肾脏疾病几乎包括各种类型的肾脏疾病，如： 急性肾功能衰竭（ARF） 免疫介导肾小球损伤 急性间质性肾炎 肾小管梗阻性损伤 其它 1、 急性肾功能衰竭 急性肾功能衰竭（acute renal failure, ARF）： 是指各种病因（如药物）引起双侧肾脏在短期内泌尿功能急剧降低，导致机体内环境出现严重紊乱的病理过程。5%～10%与药物有关。 引起ARF的主要药物： 抗生素类（70.2％）、解热镇痛药（21.1％）和各种中药（24.6％），有19.3％的病人为综合用药所致。 2、免疫介导肾小球损伤 免疫复合物经肾小球时沉积在局部，继而引起Ⅲ型变态反应（炎症反应和组织损伤）。 如非甾体抗炎药、肼苯哒嗪等引起的免疫复合物肾小球肾炎。 3、急性间质性肾炎 间质性肾炎是以肾间质炎症及肾小管损害为主的疾病。 表现为肾功能减退甚至肾衰竭、少尿无尿；程度不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细胞尿、。 以镇痛药（20％）、β内酰胺类抗生素多见。 4、肾小管梗阻性损伤 如磺胺结晶所引起的肾血尿。表现为血尿、肾绞痛、甚至少尿、无尿、肾衰竭。 5、其它 如肾病综合征、尿崩症、水电解质紊乱或缓慢进展的肾功能减退。 三、药物肾损害的主要机制 （一）细胞毒作用　 肾毒性药物可通过不同的机制，直接如影响线粒体功能，或影响溶酶体膜等，导致肾小管细胞膜的直接损伤而造成肾损害。这种损害通常与药物剂量有关。 （二）免疫损害 药物（半抗原）＋肾组织蛋白→全抗原→变态反应（Ⅱ型变态反应或Ⅲ型变态反应）→肾小球或肾小管的损害 （三）降低肾血流量　 非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为镇痛剂肾病。如该类药物引起的肾乳头坏死，可能和乳头部位慢性缺血继发肾血管收缩有关。1953-年（欧美）非那西汀肾——2000多人“肾功能衰竭” （四）机械性损害　 难溶解的药物结晶，沉着在肾小管，引起肾损害。如磺胺结晶引起的血尿。 第三节 常见肾毒性药物 一、氨基糖苷类　 肾毒性发生率依次为新霉素、妥布霉素、庆大霉素、奈替米星、阿米卡星。链霉素肾毒性较低。 其肾毒性表现：初期表现为尿浓缩困难，随后出现蛋白尿、管型尿，严重者可发生氮质血症及无尿等。 损伤机制： 1、与肾小管细胞溶酶体结合： 氨基糖苷分子中的强阳离子氨基基团(NH+2), 与近曲小管细胞溶酶体结合,使后者的磷脂水解,进而导致溶酶体膜破裂,释出蛋白水解酶,造成其它亚细胞单位和膜的损伤,直至上皮细胞坏死。 2、影响肾小管线粒体氧化磷酸化过程： 药物使细胞Na+、K+-ATP酶活性受损，影响线粒体氧化磷酸化过程,引起肾小管坏死,进而使肾小球滤过率(GFR)下降。 3、高浓度蓄积损伤： 经肾排泄并在肾皮质内蓄积，直接损害近曲小管上皮细胞， 二、