MMP-9在哮喘气道重建中的作用及相关因子.docVIP

MMP-9在哮喘气道重建中的作用及相关因子 王亚,田树旭,耿琛琛 【摘要】哮喘的重要特征气道重塑近年来成为研究热点,而MMPs（metalloprotease,基质金属蛋白酶）在哮喘气道重塑胞外基质(ECM)沉积过程中起到重要作用。本文将重点论述MMP-9在气道重塑中的作用机制,以及与MMP-9表达及作用相关的几个重要因子：TIMP-1（tissue inhibitor of metalloproteinase,金属蛋白酶组织抑制剂）、VEGF（vascular endothelial growth factor,血管内皮细胞生长）、NF-κB（nuclear factor-кB,细胞核因子）等。气道重塑的过程即MMP-9在气道壁沉积的过程,对MMP及其相关因素的研究,对于哮喘气道重塑机制的进-步明确及临床治疗方案的确定都非常重要。 【关键词】气道重建；MMP-9；TIMP-1 哮喘可造成不可逆阻塞性改变这-观点,直到20世纪90年代才被提出来。哮喘引发的炎症反应及免疫反应可以导致持续、顽固的气流阻塞,及时用药也不能改变,临床上表现为肺容量的进行性下降。气道重塑特征性的组织学改变包括平滑肌增生、基底膜下胶原及糖蛋白的沉积、杯状细胞增生、气道上皮细胞增殖及破坏、肺间质糖蛋白的沉积以及新血管化。促进气道重塑过程的潜在动力是有大量具有破坏性、可复性及趋药性的炎症介质构成的,包括基质金属蛋白酶MMP、嗜酸细胞活化趋化因子、其他嗜酸性趋化性剂、纤维蛋白溶酶、组胺、弹性蛋白酶、以及各种白细胞介素等[1]。上皮下纤维化主要是网状层的增厚,主要表现为I型、II型、V型胶原纤维等胞外基质(ECM)沉积。ECM沉积是由于基质蛋白合成增加和基质降解受抑制的综合结果,MMPs是参与ECM降解的主要酶类。 MMPs是一组在结构上具有极大同源性、能降解细胞外基质蛋白的内肽酶的总称,由20多种高度保守的Zn2+ 、Ca2+ 依赖性蛋白内切酶组成,通过降解ECM的多种蛋白成分(如胶原、层黏连蛋白、纤维结合素和弹性蛋白等)参与正常和异常组织的修复和重建过程。 在MMPs的成员中,MMP-9在气道组织损伤后的重建过程及纤维化的发展过程中起到非常重要的作用,和哮喘关系最大,目前是人们研究较多的-个。本文将主要针对基质金属蛋白酶MMP-9在气道重塑中的作用做出论述。 MMP-9可以由中性粒细胞及嗜酸粒细胞分泌,它在气道壁增厚及气道炎症中起了重要作用。在2009年儿童哮喘国际指南PRACTALL中,儿童哮喘可分为不同的表型,病毒诱导型、运动诱导型、过敏原诱导型等,MMP-9的基因变异可能会导致儿童哮喘气道阻塞的不同表型的发生。Leonardo等人[2]对于德国4264名经过NIAAC标准分型后的9-11岁哮喘儿童的研究,MMP-9基因变异会增加非过敏型哮喘发生的可能性,这可能是由于MMP-9在气道重建中的重要作用。杜建新等[3]研究了哮喘组与健康组的血清MMP-9水平, 发现哮喘组MMP-9水平明显升高, 治疗后有所降低,但仍高于对照组。由此可见,MMP-9在气道重塑中的作用不可低估。 MMP-9可能通过以下机制引起呼吸道重塑: ①通过刺激、激活生长因子的释放,诱导细胞增殖分化。②降解血管胶原成分,扩大血管的表面积,使血管壁变薄,促进VEGF 的释放,形成新生血管。③降解上皮下胶原,促进上皮及炎症细胞的移行,促进成纤维细胞的增生并刺激其生成胶原,促进气道上皮纤维化[4]。 MMP-9在哮喘患者血液、支气管肺泡灌洗液、痰检、支气管活检标本中都有发现,其水平与急性和慢性哮喘都有相关性,可能是由于急性哮喘与慢性哮喘发生气道重建的机制不同,导致MMP-9升高水平在这两种人群有所差别。虽然MMP-9无论是在慢性和急性哮喘都有升高,但MMP-9的细胞来源和在气道重建中的作用可能有所不同。有哮喘与MMP-9相关性研究显示[5]：对哮喘患者的支气管肺泡灌洗液进行酶谱法测定,在哮喘活动期,载脂蛋白相关型,急性哮喘潜伏型及抗原刺激24 h后,MMP-9水平都有增加,而经酶联免疫吸附测定,MMP-9/TIMP-1比值在慢性哮喘患者则降低,但抗原刺激24 h后升高。多种因子参与了MMP-9作用于气道重建的过程,这对于MMP-9的表达及功能都非常重要,本文将重点讲述几个相关因子及其对MMP-9的影响。 1.金属蛋白酶组织抑制剂TIMPs： MMPs/TIMPs平衡是气道修复和重构的主要标志,与哮喘的气道重构过程密切相关。MMPs主要降解细胞外基质中的IV型胶原和V型胶原,与其特异性抑制因子TIMPs保持平衡状态,当疾病打破这种平衡后,导致细胞外基质在气道壁沉积增多,引起气道重塑。在健康个体,MMP-9和TIMP-1以1∶1的比例共同释放,而在哮喘发作时痰液中测得MMP-9/ TI