95%可信限计算.docVIP

根据稳定性试验检测的含量数据，以标示量（％）对时间进行直线回归，得回归方程，求出 各时间点标示量得计算值（Y）,然后计算标示量（Y）95％单侧可信限的置信区间，Y±ZZ ＝tN-2*S*√1/N+(X- X)2/∑(Xi- X )2 式中tN-2 为概率0.05，自由度N-2 的t 单侧分布值， 可以从统计学书中查到，N 为数组；S＝√Q/N-2 ;Q=LYY-bLxy；b 为直线斜率；LYY 为Y 的离差平方和；Lxy 为xy 离差乘积和。LYY＝∑y2-（∑y）2/NLxy=∑xy-（∑x）（∑y）/N 式 中X 为给定自变量；X 为自变量X 的平均值。将有关点连接可得出分布于回归线两侧得曲 线。取质量标准中规定的含量低限（根据各品种实际规定限度确定）与置信区间下界线相交 点对应的时间，即为药物的有效期。根据情况也可拟何为二次方程或三次方程或对数函数方 程 维持化学药品稳定性的建议 药品的有效期是指市售包装药品在规定的贮存条件下放置，药品的质量仍符合注册质量标准 的时间段。药品的有效期要综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析，最终一 般以长期试验的结果来确定。 基于商业需要，生产企业通常希望将化学药品的有效期订得更长久，但却往往忽略一些 可能影响药品质量和安全性的因素，如较少考虑所销售区域的高温、高湿、强光等特殊气候 环境对药物稳定性影响等。只有对上述问题进行综合考虑，细致分析，才能合理确立化学药 品的有效期。 重视稳定性试验基础 稳定性试验基础是指加速试验和长期试验的设计应合理，样品的批次和规模应符合要 求，考察项目应全面且具有灵敏性，各项目的分析方法应经过充分验证，测试数据应准确等。 没有以上这些试验基础，是无法准确确定药品有效期的，也无法保证上市后产品在一定时期 内的质量和安全。 例如，某延长药品有效期(由24 个月延长至36 个月)的补充申请，使用的样品批次仍 为该药申请注册上市的中试规模产品，这种做法欠妥。正确的做法是，生产企业在药品被批 准上市后应用大生产规模的批次继续进行该药品的长期试验，在补充申请延长该药品的有效 期时，需提供其大生产规模稳定性数据才有可能支持36 个月的有效期申请。 还有一种较常见的情况是，在建立或延长药品的有效期时，该药品的长期试验缺少对有 关物质或降解产物等关键指标的考察，由于无法全面评价药物质量随时间延长而发生的变 化，因此其延长有效期的申请无法得到支持。 考虑特定气候的影响 目前，药品稳定性长期试验所采用的一般条件是根据国际气候带制定的。 Paul Schumacher 在1972 年，Wolfgang Grimm 在1986 和1998 年根据国际四个不 同气候带，定义了四个稳定性长期试验的条件。在这四种气候带中，对于药品的质量保证而 言，条件最苛刻的是第四种气候带，即高温又高湿的环境。上述条件被一些国家所采用并逐 渐成为药品稳定性研究的标准。2005 年10 月日内瓦举行的世界卫生组织(WHO)关于药物 制备规范专家委员会第四次会议建议，将气候带IV(湿热带)分为 IVA(湿热带)和IVB(高湿 热带) 两个气候带，其中 IVA 的长期稳定性条件为 30°C/65% RH ，IVB 为 30°C/75% RH。 考虑到我国各地平均的温度和湿度，我国《化学药物稳定性研究技术指导原则》(以下 简称《指导原则》)采用的是第二种气候带(地中海气候，亚热带)。国内申报资料中的长期 试验条件通常为：25±2℃，60%RH±10%RH。但这仅是一般要求，起草《指导原则》 时有关人士并没有考虑一些特殊情况。 我国地域辽阔，东西经度和南北纬度跨度很大，各地间的气候有很大差异，如海南与东 北(如黑龙江省)、西北(如新疆)等在温度、湿度、光照等方面的差别就比较显著，如果细分 一下，我国局部区域应处于气候带III(干热带)，甚至是IV。同一药品在这几个地方的稳定 性可能会不同，在制定药品的有效期时，就需要考虑这些差别，有可能同样药品在这几个不 同地区使用时具有不同的有效期。如果忽略这些差别，同时在长期试验设计时也没有考察某 些高温、高湿、强光等苛刻气候条件的药品质量的稳定性，则很可能在这些特殊气候环境下 储存和销售使用药物时，出现有效期内产品质量不合格的情况。 人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)颁布的稳定性试验指导原则中 Q1F“国际气候 带III 和IV 地区注册申报稳定性数据”针对气候带III 和IV 的稳定性注册数据进行了单独 规定，建议将30±2℃，65%RH±5%RH 作为长期稳定性试验条件。而WHO 之所以细 分了气候带 IV，也是考虑到尽管同属湿热带，其中湿度的不同也会对药品稳定性产生不同 的影响。 由于生产企业对药物质量负有主要责任，因此建议企业要根据自身药品销售使用区