中枢神经系统疾病治疗性抗体药物应用进展.pdf

中国生物工程杂志　ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１６，３６（９）：５４５８ ＤＯＩ：１０．１３５２３／ｊ．ｃｂ 檪檪檪檪檪檪檪檪殏 檪 殏 檪 综　　述檪 殏 檪 殏檪檪檪檪檪檪檪檪 中枢神经系统疾病治疗性抗体药物应用进展 任华景　刘晓志　王志明　高　健 （华北制药集团新药研究开发有限责任公司　抗体药物研制国家重点实验室　石家庄　０５００１５） 摘要　单克隆抗体药物是一种新兴的治疗药物，具有高选择性，被用于多种疾病的治疗，如肿瘤、 免疫疾病等，也可以用于中枢神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、中风和脑肿瘤等。然 而，因为血脑屏障低通透性，限制了抗体药物在中枢神经系统疾病治疗中的应用，在很多神经系 统疾病临床试验中，抗体药物并没有取得预期效果。如今，人们利用血脑屏障上内源性转运蛋白 介导，设计了可以通过血脑屏障的抗体药物。对通过血脑屏障治疗性抗体药物研发进展及其应 用前景进行了综述。 关键词　单克隆抗体药物　血脑屏障　中枢神经系统疾病 中图分类号　Ｑ８１６ 　　全世界，中枢神经系统疾病患者近 １０亿，是心血 要作用。血脑屏障中约有９５％分布有毛细血管，这是 管疾病和癌症患者的２倍。在中枢神经系统疾病死亡 药物进入中枢神经系统的主要途径。由于脑血屏障的 的患者中，３％为阿尔茨海默病或其他痴呆患者。据估 ［３］ 存在，治疗性的药物 、免疫细胞和免疫介质均不能自 计，全世界痴呆症患者４７００万，若患病率年龄分布特 由进入中枢神经系统，因此，中枢神经系统也被称为免 征保持稳定，预计这个数字每２０年将翻一番。这给医 疫豁免区。这与外周免疫系统的免疫反应是不同的。 疗保健服务和社会带来了巨大负担。据估算，２０１５年， 首先，血脑屏障限制抗体、免疫介质、循环系统免疫细 全世界痴呆症患者的护理费用约为８１８０亿美元。因 胞的进入；其次，缺乏从中枢神经系统向外周淋巴结运 为，我们对大脑及其功能知之甚少，缺乏药物不良反应 输抗原和免疫细胞的淋巴管；再次，小胶质细胞和星形 及药效评价标准，药物提呈到中枢神经系统内效率低， 胶质细胞缺乏免疫功能，组织中缺乏树突状细胞，主要 导致中枢神经系统药物开发的成功率极低。在药物开 组织相容性复合体表达低水平。这些都导致脑内免疫 发中，实现靶向中枢神经系统的药物转运是一个具有 反应延迟、低下，甚至无反应。但是中枢神经系统不是 挑战性的工作［１］。影响药物向中枢神经系统内提呈的 免疫孤立区，中枢神经系统内免疫功能主要由活性调 最大障碍是，大脑内皮细胞及其之间的紧密连接组成 节Ｔ细胞承担。对于中枢神经系统免疫豁免和血脑屏 的血脑屏障，这阻滞了治疗药物在血液和中枢神经系 障的深入研究，有助于新免疫疗法药物的研发。 统间质转运。也阻滞了药理活性分子的传递，尤其是 　　药物分子从血液到大脑的转运受到严格管控，受 ［２］ 体介导转运过程是受到位于大脑内皮细胞囊泡数目控 生物大分子药物转运 。 　　一个世纪前，人们开始认识血脑屏障，现在认为血 制的。相对其他内皮细胞，大脑内皮细胞具有较少的 脑屏障是一种动态界面，调节血液和脑组织之间的物 囊泡。 质交换，在保护神经元和胶质细胞功能等方面具有重 　　过去的２０年，人们已经开发了一系列可以进入大 脑的药物分子。之前，基于提高血脑屏障渗透率的化 收稿日期：２０１６０２２９　　修回日期：２０１６０３１４ “十五”国家科技重大专项资助项目（２０１４ＺＸ０