肿瘤的免疫细胞疗法.docx

肿瘤的免疫细胞疗法摘要：随着人们寿命的增加，癌症逐渐成为了人类死亡的主要原因之一。针对癌症的治疗也一直是全球的研究热点。传统治疗肿瘤的手术疗法，放疗，化疗并不能从根本上消灭肿瘤细胞，往往有很高的复发率。而肿瘤的免疫疗法为治愈癌症带来了新的希望。本文对免疫疗法发展过程中出现的各种细胞疗法进行了介绍。关键词：免疫疗法LAK TIL CIK DC-CIK CAR-T根据世界卫生组织2014年世界癌症报告，癌症是全球主要原因死亡原因之一，2012年约新增癌症病例1400万，癌症相关死亡病例820万。面对严峻的形势，全球投入了大量的人力和资源研究肿瘤产生机制以及预防和治疗的方法。一直以来，肿瘤的临床治疗手段主要是手术、放疗和化疗，虽然有一定的效果，但很难从根本上达到治疗和控制肿瘤转移和复发的目的。近年来，肿瘤的免疫疗法的发展为解决这一难题带来了希望。免疫疗法的根源可以上溯到1897年，化学治疗的建立者Paul Ehrlich提出“魔术子弹”概念（magic bulletconcept）。他认为，靶向药物理论上能够有效地攻击病原体而对健康的组织无害，并且提出免疫系统能够防止肿瘤发生，抗体是一种能确定目标而不伤害机体的“魔术子弹”。然而他并没在肿瘤细胞上找到特定的免疫原性受体。因此癌症的研究也没有成为他的主要工作。Ehrlich提出的靶向治疗理念并不是严格上的免疫疗法，因为很多化学药物对于生物分子或细胞也有靶向的作用，直到1875年“杂交瘤”制备单克隆抗体技术的发明才奠定了免疫疗法的基础。免疫疗法的另一基石是Burnet和Thomas提出“免疫监视”（immune surveillance）概念。他们认为免疫系统一直在监视着体内的各种细胞，一旦出现癌变就会启动杀伤功能，而肿瘤的发生是免疫系统失调造成的。然而裸鼠模型的研究发现，免疫系统缺陷的小鼠肿瘤发生率并未显著提高。这一发现打击了“免疫监视”概念，也使得免疫疗法的发展出现了停滞。但随着众多肿瘤特异性抗原的发现和T细胞受体（T cell receptor, TCR）、共刺激因子、抗原提呈细胞（antigen-presenting?cell, APC）等免疫作用机制的发现是免疫治疗的研究再次得到发展。临床上第一次利用单克隆抗体治疗肿瘤是1980年，通过对非霍奇金淋巴瘤患者静脉注射单抗，肿瘤细胞的生长暂时被抑制。自1997年第一个抗肿瘤抗体药物Rituximab被批准上市后，目前已有约250种药物上市或临床在研。除了直接注射抗体、细胞因子等激活人体自身免疫系统外，还有一类免疫疗法通过直接向病人输入激活的免疫细胞来治疗癌症，又称为“免疫细胞疗法”或“细胞疗法”。免疫细胞疗法到目前为止至少有以下五种类型：淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cells, LAK cells）疗法LAK细胞首次发现是通过肿瘤患者外周淋巴细胞在含有高剂量的白介素-2（interleukin-2，IL-2）的培养液中短期培养诱导产生，能够杀伤新鲜分离的实体瘤细胞和体外培养的瘤细胞。LAK是一种T细胞和自然杀伤细胞（natural killer cells，NK cells）组成的混合物。在体外实验中，这两种细胞都表现出了对于广谱肿瘤细胞的非主要组织相容性复合体限制性（non-major histocompatibilitycomplex-restricted，non-MHC-restricted）的细胞毒性。将癌症病人的外周淋巴细胞体外诱导扩增成LAK细胞回输后，肿瘤出现消退。LAK细胞杀伤肿瘤细胞的机制一般认为有三种：与靶细胞结合释放后通过分泌细胞释放毒颗粒，直接杀伤肿瘤细胞；通过LAK细胞表面的杀伤分子直接杀伤肿瘤细胞；通过分泌细胞因子引发免疫反应杀伤肿瘤细胞。LAK杀伤机制十分复杂，甚至不同克隆的LAK细胞的机制也不完全相同，这位它的应用带来了限制。此外，LAK细胞在体内虽然有一定的杀伤肿瘤的作用，但也有很大的副作用，如血管渗漏、严重低血压。目前这一方法已基本被淘汰。肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltratinglymphocytes，TIL）疗法1863年，Rudolf Virchow首次在肿瘤组织中发现淋巴细胞。Zettergren第一次从肿瘤组织中分离出淋巴细胞。从多种小鼠肿瘤中分离培养的淋巴细胞被证明有体内抗肿瘤活性。TIL细胞具有良好的肿瘤特异性，主要作用于CD3+CD56-CD8+的细胞，只能杀死自体同源的肿瘤细胞而对于不同MHC的肿瘤没有效果。对黑色素瘤病人的临床试验表明，TIL比LAK具有更好的抗肿瘤活性。利用自体同源的TIL细胞的治疗能够在黑色素瘤病人体内产生持久完整的应答，这一效应与前期的治疗无关。过去十年间，TIL疗法的作用机制得到了很好的阐明