单克隆抗体靶向治疗类风湿关节炎的新进展.docVIP

单克隆抗体靶向治疗类风湿关节炎的新进展 风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是[1]。全世界的发病率约为0.5～1.0%，我国病率在0.3～0.4%，通常女性发病率是男性的3倍。目前治疗RA药物有非甾类抗炎药(NSAIDs)改善病情抗风湿药（DMARDs）糖皮质激素。近年来，随着对RA发病机制的深入研究，发现一些免疫细胞和细胞因子参与RA 病理发生过程，而针对RA发病过程中不同环节的生物学治疗已成为目前研究的热点，尤其是药物问世，代表进入RA靶向治疗时代。本文就RA的发病机制及其靶向治疗研究进展作一综述。 1 以T细胞为靶点的抗体治疗 Th1/Th2及Th17细胞：自身反应性Th1可产生IL-2、干扰素γ (IFN-γ)等促炎细胞因子，从而引起滑膜炎症，而Th2细胞可产生IL-4、IL-10、IL-13等抑炎细胞因子，具有免疫抑制作用，因此RA的发生Th1/Th2、促炎细胞因子/抑炎细胞因子的失衡相关[2]。此外，Th17 细胞是一类新型的CD4+ T细胞亚群，最具特征的是分泌IL-17，Th17 细胞的发现是免疫学史上的重大突破，对深入研究炎症及RA的免疫学机制具有重要意义[3]；细胞毒性T细胞（CTL）：活化的CTL细胞可通过分泌细胞因子TNF-α及表达膜分子FasL、细胞核因子kB受体活化因子配体（RANKL）诱导靶细胞凋亡，直接或间接造成靶细胞的破坏，从而导致骨关节损坏；调节T细胞（Regulatory T cell，Treg）：主要为CD4+ CD25+ Treg细胞，调节机制与细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）有关，CTLA-4与T细胞共刺激分子CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节，Ehrenstein等研究发现RA 患者CD4+ CD25+ Treg细胞抑制效应T细胞增殖、细胞因子分泌的功能存在缺陷，表明Treg细胞与RA发生有关。 综上所述，Th1、Th17及CTL细胞与RA的发生呈正相关，而Th2及Treg与RA的发生呈负相关，其中最重要的机制为：T细胞的活化依赖于双信号和细胞因子的作用，第一信号来源于TCR与抗原的特异性结合，CD28与配体B7分子的结合为T细胞活化提供第二信号，而CTLA-4分子表达于T细胞活化24小时之后，与B7结合力强于CD28[4]，因此这种抑制性调控是针对活化的T细胞，目标是下调已经出现的高强度特异性免疫应答，起到负调节作用。 阿巴西普（CTLA-Ig）是一种将CTLA4的胞外区与IgG的Fc段融合构建的可溶性蛋白[5]，它通过模拟CTLA4起到免疫作用，可选择性地调节活化T细胞，已于2005年在美国、加拿大上市。阿巴西普结合，用于经1种或多种DMARDs，如MTX、TNF-α剂治疗但应答不足的中重度RA成年患者，首次给药后的第2、4周再次给药，以后每4周给药一次，剂量与患者体重有关，给药剂量分别为500(＜60kg）、750（60～100 kg）、1000mg（＞100 kg），应以30分钟内静脉输注方式给药。 2 以B细胞为靶点的治疗 ? [6]，因此日益受到关注。一方面自身反应性B细胞可以作为抗原提呈细胞，导致自身反应性T细胞活化，促进了RA的病情进展；另一方面RA患者血清中IgG的糖链结构发生改变，成为一种抗原，激活人体免疫系统，产生自身抗体（称为类风湿因子），该自身抗体可与免疫复合物，沉积在关节腔内，激活补体系统造成细胞的损伤。 CD20分子是表达于除浆细胞外的发育分化各个阶段的B细胞，在B细胞增殖和分化中起重要的调节作用[7]。目前以B 细胞为靶点的主要针对CD20分子，利妥昔单抗是一种能清除CD20+ B细胞的嵌合抗体被批准用于对TNF-α剂无效的活动性RA，其主要作用机理是通过直接诱导B细胞凋亡ADCC）及CDC）等方式发挥功能[8]。利妥昔单抗的推荐用法1000 mg，1次/周，共2周，以MTX增强疗效。可在24周后重复给药，可产生持续的临床疗效，并可能减缓关节结构的破坏。 3 以细胞因子为靶点的抗体治疗 细胞因子是引起RA的重要介质，在类风湿关节炎的滑膜病变中起着核心作用。与RA密切相关的细胞因子主要由T细胞、巨噬细胞和纤维原细胞分泌，其中TNF-αIL-6和IL-17等促炎症因子在RA的病情进展中起着重要作用，因此以细胞因子为靶点的RA治疗成为近年来研究热点。 3.1 TNF-α拮抗剂 目前认为TNF-α在RA病变的持续发展、局部炎症反应和组织损伤中均起着十分重要的作用。TNF-α主要由巨噬细胞产生，通过与靶细胞上的受体结合而作用，是RA发病机制中的促炎症细胞因子。 TNF-α可以作为RA病情活动的一个临床指标,同时又是治疗RA的一个有效靶点。目前临床