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第十次全国感染病学术会议暨第二届全国感染科医师大会 慢性乙型肝炎免疫治疗研究进展 北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心（100034） 王贵强 乙型肝炎病毒（HBV）严重威胁人类健康。目前全球约有4 亿慢性携带者，每年约有100 万人死 于HBV 感染相关性肝脏疾病[1]。HBV 是嗜肝的非细胞毒性DNA 病毒，无细胞毒效应，其导致肝损害 的机制是免疫介导，即机体免疫系统活化产生病毒特异性细胞毒T 细胞，并释放细胞因子等，在清 除病毒感染肝细胞的同时导致局部炎症反应，损伤肝细胞。HBV 感染的自然过程和结局与感染者的 年龄、病毒载量以及机体的免疫状态等有关，而机体抗病毒的免疫应答是决定疾病转归以及治疗效 果的关键因素。 婴幼儿期感染常导致慢性携带，而成人急性感染大部分呈自限性，但仍有5-10%为慢性化[2]。 根据机体免疫系统和病毒的相互作用，将慢性HBV 感染分为四个时期即免疫耐受期，免疫清除期， 免疫控制期和免疫逃逸期。免疫耐受期特点是无临床症状，血清ALT 水平正常，而血清HBV DNA 高 水平，HBeAg 阳性，肝组织学病变轻微。此期相当于我国《慢性乙型肝炎防治指南》中的“慢性HBV 携带者”，对抗病毒治疗应答不佳，不主张治疗。免疫清除期可有临床症状，血清ALT 水平反复或 持续升高，HBeAg 阳性，血清HBV DNA 水平波动，肝组织学可出现炎症和坏死，临床诊断为“HBeAg 阳性慢性乙型肝炎”。此期为疾病进展期，HBeAg 年自然清除率为10%~20%，每年有2%发生肝硬化， 如果不进行治疗最终约 15%~25%死于肝硬化或肝癌。此期需要进行抗病毒治疗已控制疾病进展，可 应用干扰素（IFN）或核苷（酸）类似物（NA）治疗。免疫控制期的特点是血清ALT 持续正常，HBeAg 阴性，HBV DNA 低水平或检测不到，肝组织无炎症反应，临床诊断为“非活动性HBsAg 携带状态”。 此期病情较稳定，一般不需要治疗，但少数可能已经进展为肝硬化。免疫逃逸期是指前C 区或核心 区启动子变异所致的HBeAg 低表达或不表达，临床诊断为“HBeAg 阴性慢性乙型肝炎” ，HBeAg 阴 性而抗HBe 阳性，其特点是年龄较大，病变持续进展，HBV DNA 水平相对HBeAg 阳性慢乙肝低1-2log10。 此期也需要积极治疗干预[3]。 HBV 感染后免疫应答特点：在急性自限性HBV 感染者体内，可发现强烈的针对HBV 核衣壳抗原 的多克隆CD4+T 细胞反应；而且在疾病恢复期仍然保持较强的CD8+T 细胞免疫回忆反应。相反，在 慢性HBV 感染患者中，HBV 特异性CTL 检测水平明显低于急性病人，持续时间短，水平低。同时发 现，应用干扰素治疗或自然清除病毒的人群中，CTL 水平与急性肝炎类似，提示在慢性乙型肝炎中， 病毒的清除需要强有力的病毒特异性CTL 的有效应答[4]。由此可见，HBV 感染后的结局和机体产生 的特异性免疫应答有直接关系。有报道慢性乙型肝炎病人接受HBV 自愈者的骨髓移植后HBV 感染消 失，直接证实了免疫治疗的有效性[5]。 从病毒学特点上，HBV 感染持续存在的基础是其复制的模版 cccDNA。无论是干扰素还是核苷类 似物，对肝细胞内的 cccDNA 都没有直接作用，cccDNA 的消失主要靠机体病毒特异性T 淋巴细胞清 除病毒感染的肝细胞，以及长期病毒复制抑制所导致的cccDNA 库的耗竭，或非细胞溶解效应，即细 胞因子如γ干扰素等的作用。因此，慢性乙型肝炎的治疗是一个长期过程，抗病毒治疗联合增强或恢 复机体的特异性免疫是长期控制HBV 感染的基本策略[6]。 目前治疗HBV 药物主要是干扰素（包括聚乙二醇化干扰素）和核苷（酸）类似物（NA）。干扰 素具有免疫增强和抗病毒双重作用，通过一定疗程的治疗可以使 25%-40%病人获得持久的应答。干 - 93 - 第十次全国感染病学术会议暨第二届全国感染科医师大会 扰素治疗HBeAg 血清转换发生率和HBsAg 消失或血清转换率高于核苷类似物，延长干扰素疗程可以 提高HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的持久应答率。NA 抑制病毒作用强，通过维持或长期治疗可以有效控 制病情进展，但疗效不持久，停药复发率高，而且长期应用有耐药性变异出现而影响疗效。大量临