医学精品课件 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs.ppt

解离度与药效的关系（3个要点）： 为什么巴比妥酸无活性？ 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？ 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性 Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快 什么是脂水分配系数？ 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后 脂水分配系数与药效的关系： 应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜 水溶性 利于在体液中转运 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 代谢难易与药物持续作用时间 代谢部位：肝脏 代谢途径：5位取代基的氧化 易氧化 ? 药物作用时间短 不易氧化 ? 药物作用时间长 内容小结 1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质 5，作用 和 代谢 6，同类药物 7，构效关系 基本概念： 根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特异性药物和结构非特异性药物。 结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。 二、苯并二氮杂卓类 （一）基本结构： 氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。 结构简化后得到地西泮（安定）。 小结：苯二氮卓类药物的结构类型 标氢和加氢的区别 酰胺水解-----1,2开环 烯胺水解-----1,4开环 2、药物代谢 在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出 3、药物作用 作用靶点：中枢的苯二氮卓受体 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 ，主要用于治疗神经官能症 唑吡坦的介绍 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐 作用靶点： 选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合 与ω2、 ω3受体亚型亲和力很差 内容小结 1，基本结构 2，发展及常用药物 3，化学命名 4，构效关系 5，典型药物：地西泮 环内酰脲类 三）体内代谢 主要被肝微粒体酶代谢 主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲 约20%以原形由尿排出 具有“饱和代谢动力学”的特点 治疗指数低 五） 作用 口服从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 相关药物 10位引入羰基，得到奥卡西平(oxcarbozepine) 奥卡西平的耐受性更好 六)合成 三）作用 作用于GABA受体发挥作用 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果 口服吸收迅速 四）生物转化过程 内容小结 1，苯妥英钠 2，卡马西平 3，前药 发展历史 20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日 1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法 1928年发现脑中第一个神经递质ACh 1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过 1952年分离到利血平，次年用作镇静药 1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药 1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，为94年全球最畅销药品第二名 1954年FDA批准氯丙嗪正式上市 1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树” 1961年利眠宁上市，前所未有的成功 1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药 身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现 人类对于镇静药的需求是永无止境的 作用机制 精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 三）体内代谢 在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等 临床应用 多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 四）优势构象：顺式 2位的氯原子的作用 引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于 含氯原子的苯核 失去氯 无抗精神病作用 四）结构修饰和改造 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯 氟奋乃静的长效药物 侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药 改变脂溶性，