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神经递质与缺血性脑损伤的相关性研究 缺血性脑损伤是以脑循环血流量减少为特征的中枢神经系统疾病, 具有发病率高、致残率高和病死率高等特点, 严重影响人类生存质量, 其病理过程的发生和发展涉及多方面复杂因素。研究表明, 脑缺血引起的神经元损伤除直接与低氧及能量物质缺乏有关外, 神经元过度释放的多种神经递质对脑缺血损伤也起重要作用。为全面阐述各类递质在缺血性脑损伤时的变化及作用, 本文对近年来有关研究进行系统综述。 单胺类 脑缺血对单胺类神经递质的影响?? 多巴胺( DA) 和5-羟色胺( 5- OH ) 属于单胺类神经递质。许多研究 表明, 脑缺血时细胞外单胺类神经递质代谢发生紊乱, 它们在缺血脑损伤的作用, 日益受到人们重视。有研究者利用微透析技术发现, 大鼠海马活体反复短暂缺血期间DA 和5- HT 含量分别增加30 倍和50 倍。脑缺血时, 细胞外释放增加的单胺递质DA 和5- OH 也有很强的神经毒性。 1.1?? DA 的神经毒性?? 脑内DA 主要分布于黑质- 纹状体系统。试验破坏黑质, 使纹状体DA 耗竭,能保护纹状体神经元免受缺血死亡[ 1] 。临床上也有报道帕金森病( PD) 的患者脑卒中的发病率极低。这些现象均说明缺血时DA 对纹状体神经元有损伤作用。 1. 2 ?? DA 受体介导的神经损伤?? DA 受体可分为D1 样受体和 D2 样受体两类。有研究表明DA 可通过D1 样受体诱导细胞内钙升高。在转染人D2 样受体cDNA 的小鼠Ltk- 成纤维细胞系, DA 可促进三磷酸肌醇( IP3)敏感的细胞内钙库的释放和胞外钙内流[ 2] 。Ber??torello[ 3] 等提出D1、D2 样受体协同介导了Na+ - K+ - ATP 酶活性的抑制, N a+ - K+ - ATP 酶活性降低会破坏细胞内外离子平衡, 导致细胞毒性水肿。此外，DA受体增强Ca2+ 诱导的花生四烯酸释放,花生四烯酸代谢过程中可产生自由基和血管活性物质, 它们在缺血性脑损伤中具有重要作用。 1. 3 ?? DA 与EAA s ?? 有学者报道用6 - OHDA损毁黑质后, 缺血时DA 和Glu 的释放均减少, 表明缺血时DA 可促进Glu 的释放。这可能是由于缺血抑制了高亲和的Glu 再摄取系统, 导致Glu 堆积, 同时Glu 又可通过NMDA 受体促进DA 的释放。DA 除可增加Glu 的释放外, 还可通过D1 受体, 增强Glu 的兴奋毒性。此外, Garside 等[ 4] 报道损毁黑质及应用D2 受体拮抗剂均可减轻NMDA 受体激动剂的损伤作用。DA 和EAAs 在脑缺血再灌注损伤中具有相互促进作用。 2 ?? 5- HT 的神经毒性?? 5- HT 为内源性的血管活性因子, 是中枢神经系统重要的神经递质, 同时又是重要的血管调节物质。5- HT 在中枢神经系统内主要由延髓中缝核群合成, 其5- HT 神经元的纤维可投射到海马区域, 脑缺血时, 海马CA1 区神经元对缺血损伤有较高的敏感性, 可发生缺血性死亡, 细胞外增高的5- HT 可能为海马神经元死亡的原因之一。脑缺血时, 细胞外增高的5- HT ,可能作用于5- HT 2 受体介导神经兴奋毒性作用,用5- HT2 受体阻滞剂预处理动物, 海马CA1 区神经元的缺血性损伤显著降低[5] ; 5- HT 可加强神经元对兴奋性氨基酸的毒性反应, 使EAA 引起的兴奋性去极化幅度和时相均加强, 并伴随细胞内Ca2+ 快速聚集; 5- HT2 通过血管平滑肌和血小板膜上的5- HT2 受体介导血管收缩、血小板聚集及释放反应, 从而使微循环发生障碍, 局部脑循环血流量进一步减少, 形成恶性循环; 在海马刺激5-HT 2 受体可激活磷脂酶A2 , 使花生四烯酸代谢加强, 花生四烯酸代谢时有多种毒性产物, 如T XA2、白三烯、自由基等均可造成损害反应, 从而加重缺血性脑损伤。 氨基酸类 1 ?? 兴奋性氨基酸与缺血性脑损伤 1. 1 ?? 脑缺血对兴奋性氨基酸水平的影响?? 兴奋性氨基酸( EAAs) 主要为天门冬氨酸( Asp) 和谷氨酸( Glu) 。其中, Glu 是脊椎动物中枢神经系统内主要的兴奋性递质。适量的Glu 对于维持细胞的正常生理活动是必需的, 但胞外Glu 浓度过高则会产生毒性, 导致神经元损伤。动物模型中, 利用微透析技术证实脑缺血时胞外EAAs 显著增高, Glu 升高最为显著, 且脑梗死体积大小与胞外EAAs 浓度间具有明显的相关性。EAAs 受体拮抗剂能有效地减轻试验动物兴奋性毒性作用, 缩小梗死体积。有研究者在人脑缺血模型中, 利用颅内微透析技术进一步证实了缺血期间胞外Glu 含量持续显著升高,为正常Glu 含量的100~ 200 倍[6] 。 以下为