氨曲南工艺研究资料和文献资料.docVIP

氨曲南的制备工艺试验资料及文献资料 一、合成路线的依据 氨曲南由施贵宝公司开发，在1984年首先在意大利上市，随后在欧美许多国家上市。1997年中国批准了本品的进口。它是一种可以人工合成的单环β-内酰胺抗生素。 文献报道的关于氨曲南的合成思路主要有：（1）2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸和(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸在二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑的存在下反应，然后用三氟乙酸/茴香醚脱掉二苯甲基保护得到氨曲南[1]；（2）2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸与(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸、苯并噻唑-2-硫羟酸酯反应得到氨曲南叔丁酯，然后用三氟乙酸水解得到氨曲南[2]；（3）以2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸为原料，先与三甲基氯硅烷反应保护丙酸部分，然后用N-羟基琥珀酰亚胺活化乙酸部分同时脱掉丙酸部分的保护，最后以该活性物和(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸反应得到氨曲南[3]。 与前二条路线相比，第三条路线反应条件相对温和，收率高，比较适合于工业化生产。因此，我们以第三条路线为基础设计了一条合成路线。 二、合成路线 三、工艺流程图 溶解三甲基氯硅烷二甲基甲酰胺蒸馏(Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸二甲基甲酰胺 溶解 三甲基氯硅烷 二甲基甲酰胺 蒸馏 (Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基 乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸 二甲基甲酰胺 (2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸甲醇：水＝1：1冷却乙酸乙酯乙酸乙酯/二甲基甲酰胺 洗涤蒸馏加热三甲基氯硅烷冷却脱水N-羟基琥珀酰亚胺二环己基碳二亚胺乙酸乙酯乙酸乙酯过滤滤饼 (2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸 甲醇：水＝1：1 冷却 乙酸乙酯 乙酸乙酯/二甲基甲酰胺 洗涤 蒸馏 加热 三甲基氯硅烷 冷却 脱水 N-羟基琥珀酰亚胺 二环己基碳二亚胺 乙酸乙酯 乙酸乙酯 过滤 滤饼 乙醇活性炭甲醇溶解氨曲南粗品洗涤乙醇洗涤滤饼过滤结晶滤液过滤浓盐酸缩合三乙胺 乙醇 活性炭 甲醇 溶解 氨曲南粗品 洗涤 乙醇 洗涤 滤饼 过滤 结晶 滤液 过滤 浓盐酸 缩合 三乙胺 过滤垂熔玻璃滤器 过滤 垂熔玻璃滤器 预滤 预滤 微孔滤膜 微孔滤膜 甲醇蒸馏过滤结晶过滤真空干燥氨曲南 包装Baozhuang 氨曲南的工业生产流程图 甲醇 蒸馏 过滤 结晶 过滤 真空干燥 氨曲南 包装Baozhuang 氨曲南的工业生产流程图 四、反应所需原料与试剂 原料名称 规格 生产厂家 (Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸 99％ 北京迈劲制药有限公司 二甲基甲酰胺 99％ 上海翔程商贸有限公司 三甲基氯硅烷 99％ 上海启迪化工有限公司 N-羟基琥珀酰亚胺 99％ 上海富庶化工有限公司 二环己基碳二亚胺 99％ 上海富庶化工有限公司 乙酸乙酯 99％ 南京大唐化工有限责任公司 三乙胺 AR 江都市天元化工有限公司 乙醇 99% 安徽特酒总厂 甲醇 99% 常州市常佳化工有限公司 (2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸 99％ 北京迈劲制药有限公司 浓盐酸 AR 常州市大东南化工有限公司 五、反应步骤及精制条件 （一）氨曲南的制备 名称 分子量 投料量 摩尔数 (Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸 273.3 5.0kg 12.1 二甲基甲酰胺 73.1 23kg 三甲基氯硅烷 108.8 2.6kg 15.6 N-羟基琥珀酰亚胺 115 2.3kg 13.0 二环己基碳二亚胺 206.3 4.3kg 13.8 乙酸乙酯 88.1 56.3L 三乙胺 101.2 5.6L 甲醇/水（1：1） 32 19L 乙醇/水（1：1） 46 5L (2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸 180.2 1.0kg 11.2 在50L的反应釜中加入23kg二甲基甲酰胺和5.0kg(Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸，搅拌至全溶。减压蒸去约13kg二甲基甲酰胺。于50℃下加入2.6kg三甲基氯硅烷，搅拌15分钟；减压蒸去多余的三甲基氯硅烷。冷却到－5℃，搅拌加入2.3kgN-羟基琥珀酰亚胺；继续搅拌3分钟。搅拌加入4.3kg二环己基碳二亚胺溶于20L乙酸乙酯的溶液， 保持温度不超过5℃。然后在0℃继续搅拌2小时至反应