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Octobre 2005 Biologie Moléculaire des Leucémies Aigües Myélo?des (LAM) Plan du cours Introduction Mécanismes oncogéniques dans les LAM Translocation et oncogénèse des LAM Epigénétique et LAM Questions sans réponses… Introduction Les leucémies aigues myéloblastiques Mécanismes oncogènes des LAM Leucémies aigues myéloblastiques (LAM) Définition OMS: expansion clonale de cellules blastiques myélo?des dans la moelle osseuse, le sang ou autres tissus Maladies génétiquement et phénotypiquement hétérogènes Incidence 2 à 3/100000 adultes dans pays industrialisés (maximum US, Australie, Europe de l’ouest) Age moyen 65 ans, peu fréquent chez les enfants LAM = cancer = mutations Maladie hématologique hétérogène: Morphologiquement Génétiquement Maladie hématologique génétiquement hétérogène: mutations somatiques, clonales de la CSH Pas de transmission à la descendance (rarissime) Plusieurs mutations nécessaires, de 3 à 20? Mutations ponctuelles Amplifications, délétions Réarrangements chromosomiques Nombreux mécanismes oncogéniques découverts= espoir de thérapeutiques spécifiques TWO-HIT MODEL (Gilliland) 1) Anomalies génétiques portant sur la prolifération et la survie des progéniteurs Activation de voies de transduction Mutations activatrices de: Ras, c-kit, FLT3 Mutations inhibant NF-1 Inhibition de la phosphatase hématopo?étique SHP-2 (voie JAK-STAT) Inactivation de gènes suppresseurs de tumeur (p15; p16) (méthylation) identifiées dans 50% des LAM souvent exclusives les unes des autres 2) Anomalies agissant sur la différenciation hématopo?étique impliquant le plus souvent des facteurs de transcription ou des coactivateurs importants pour l’hématopo?èse normale Core binding factor (CBF) Récepteur de l’acide rétino?que MLL (Trithorax homolog) =Coopération des deux groupes pour déclencher la pathologie Souris transgénique PML-RARA: LAM en 6 mois (15-30%) Souris transgénique FLT3-ID: lymphome T en 6 mois Souris reconstituée avec une moelle FLT3-ID + PML-RARA: 100% de p