孕妇和哺乳期女性患者临床用药.docVIP

妊娠期合理用药 近数十年来，人类的平均寿命明显延长。这与孕产妇(妊娠期到产后42天内)和新生儿的死亡率显著下降有关。药物的使用对保护母婴的健康起着重要作用。解放初，全国婴儿（出生到1岁）死亡率高达２５０‰。2001年我国孕产妇死亡率、婴儿死亡率由１９９５年的５６.２／１０万和３３.２‰下降到2001年的48.44／１０万和16.95‰。据WHO报道，全世界每年约有50万孕、产妇死亡，发展中国家孕产妇死亡率比发达国家高200倍。据联合国有关组织不完全统计，在２０００年全球发生的５２９０００起孕产妇死亡事故中，９５％发生在非洲和亚洲。 在药物明显降低孕产妇和新生儿死亡率的同时，药物致新生儿畸形也明显增加，反应停致海豹肢体畸形为典型代表。导致孕妇因害怕新生儿畸而形盲目拒绝用药，使病情加重，甚至耽误了疾病的治疗。国外报道1971年孕妇用药率为97%，而1987年美国达拉斯医院孕妇用药率46%，英国35%用药，早期用药仅6%。 妊娠期是妇女一生中的特殊阶段。妊娠期应如何合理用药以保证母婴安全至关重要。此期的合理用药应了解妊娠期的药代动力学特点，还必须考虑到给孕妇用药时，药物经胎盘对胎儿以及新生儿的药理作用，以正确选择对胚胎、胎儿、新生儿无害而对孕妇所患疾病有效的药物。 第1节 妊娠期母体药代动力学特点 为满足胎儿生长发育的需要，孕妇体内各系统发生一系列适应性生理变化，妊娠晚期变化更明显。孕妇对药物的处置均有不同程度的改变。 1.药物的吸收 妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，使口服药物吸收也减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。早孕呕吐也是影响药物吸收的原因。如需药物快速发挥作用，当采用注射给药。 2.药物的分布 妊娠期孕妇血浆容积增加约35~50%，血浆增加(约50%)多于红细胞增加(约25%)，故血液稀释。体液总量平均增加8L，细胞外液增加约1.5L，故妊娠期药物分布容积明显增加。脂肪组织属总分布容积的一部分，其增加对脂溶性药物具有重要意义。此外，药物还会经胎盘向胎儿分布。一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，这一影响如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非妊娠期妇女。 3.药物与蛋白结合 妊娠期虽然合成清蛋白的速度加快，但因血容积增加，使血浆清蛋白浓度降低，形成生理性血浆蛋白低下。同时，妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占据，蛋白结合能力进一步下降，使药物游离部分增多，故孕妇用药效力增高；而且药物被肝脏代谢及肾消除量增多，并能经胎盘输送给胎儿，因而在考虑药物作用时，应兼顾血药浓度及游离型和结合型的比例。体外试验证实妊娠期药物非结合部分增加的常用药物有：地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸等。 4.药物的代谢 妊娠时肝血流量改变不大，但肝微粒体酶活性有所增加。这与妊娠时孕激素浓度升高，导致肝微粒体酶活性增加有关。 5.药物的排泄 妊娠期肾血流量增加25%~50%，肾小球滤过率增加50%，肌酐的含量可下降至＜0.7mg/dl(＜62μmol/L＝)。多种药物的消除率加快，尤其是主要经肾排出的药物，如注射用硫酸镁、地高辛及碳酸锂。但在妊娠晚期由于仰卧位时肾血流量减少，使药物由肾排出延缓，所以孕妇应采用侧卧位以促进药物排泄。 第2节 药物在胎盘的转运 妊娠过程中，母体——胎盘——胎儿形成一个生物学和药代动力学单位即母体——胎盘——胎儿单位（Maternal-placental–fetal unit，MPFU）。其中胎盘起着重要的传送作用。 一、药物在胎盘的转运部位 胎盘功能复杂。胎血和母血不直接相通，绒毛上皮将母血与胎儿血隔开，所以也称为“胎盘屏障”。“胎盘屏障”由滋养层合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细血管内皮细胞5层次所构成，称为血管合体膜（vasculo-syncytical membrane，VSM）。胎盘转运作用将母血中物质主要是通过血管合体膜到胎儿血中。药物转运与膜的厚度负相关，而与膜的面积正相关。随着妊娠发展，绒毛数目增多，每个绒毛体积变小，绒毛直径由早孕时0.3mm渐缩小到足月妊娠时仅0.025~0.05mm。因此，母儿接触的表面面积愈来愈大。随着妊娠发展，合体细胞层变薄，由早期的25μm逐渐变为2μm，妊娠晚期VSM厚度仅为早期的10%左右。随着妊娠发展，绒毛内毛细血管腔逐渐扩大，与合体细胞接近，有利于母儿血间的物质交换。胎盘绒毛与母体直接接触的面积约10～15m2。 二、胎盘的转运药物的方式 药物经胎盘转运可以看作与穿过体内其他生物隔膜相同（如血脑屏障、肠管屏障）。在妊娠的不同阶段，不同物质的转运速度不相同。经胎盘转运速度有调节性，符合胎儿对每一种物质的需要。胎盘转运活动有以下几种形式： 1.扩散作用 物质分子按物理化学性能（Fick